上周 Vertex 公司在潜在治愈糖尿病方面获得重大突破，接受其源于干细胞的胰岛细胞治疗的首位患者，在接受治疗后 90 天后，不但恢复胰岛素生产，并且将每天胰岛素用量减少 91%。
目前大多数 1 型糖尿病患者都必须终身注射胰岛素，但这并不足以控制血糖，进而导致副作用和进展性并发症，如肾脏损伤、神经病变等疾病。另一方式胰岛移植又因为供体短缺而无法满足临床需求。在无药可医的现状下，干细胞技术被视为最有潜力的胰岛素注射 “终结者”。
《波士顿环球报》认为，这（Vertex 的数据）可能无法代表 1 型糖尿病的完全治愈，但这是一个迹象，Vertex 至少是在正确的道路上。
图 | Vertex 大楼（来源：STAT）
“Vertex 的数据具有重要意义，将第一次令人信服地阐明来源于干细胞体外定向分化的再生胰岛有望治愈胰岛素依赖型糖尿病。” 中国科学院分子细胞卓越创新中心研究院程新博士告诉生辉。他曾师从世界著名干细胞学者 Dr. Gordon Keller。
程新认为，体外诱导再生胰岛组织，可解决供者来源胰岛的供应不足、难质控等问题，根本解决供体胰岛严重匮乏的问题，为糖尿病的再生医学应用提供终极解决方案，并有望通过对再生胰岛细胞的改造，根本解决异体胰岛移植的免疫排斥及自身免疫杀伤的问题。
“Vertex 的研究潜力有望进一步释放，距离完全脱离胰岛素为期不远。完全脱离胰岛素主要取决于移植细胞数量、体内存活血管化以及其功能的体内进一步成熟。” 他补充说。
一半剂量即有效，无严重副作用
干细胞主要分为胚胎干细胞（ES）、可诱导的多能干细胞（iPS）及成体干细胞，其中，胚胎干细胞（ES）和可诱导的多能干细胞（iPS），可以模拟胰腺 β 细胞体内发育的关键路径，阶梯式诱导逐步分化为功能完备的胰岛素分泌细胞以供移植，从而解决胰腺 / 岛移植中供体来源受限的问题。早在 2019 年，美国《时代》周刊就把干细胞治疗糖尿病纳入改变未来十年医疗的 12 大创新发明列表中。同年，Vertex 为了扩充业务，以 9.5 亿美元的价格收购了 Semma Therapeutics 公司。VX-880 在今年 3 月获得了 FDA 的快速通道资格。Vertex 的 VX-880 是第一个利用完全分化的、产生胰岛素的胰岛细胞治疗 1 型糖尿病的干细胞衍生疗法，也是唯一一个被授予快速通道资格的胰岛替代疗法。该疗法通过替代 1 型糖尿病患者中被破坏的胰岛细胞，旨在通过恢复患者的胰岛细胞功能来调节血糖水平。开篇提到的患者此前一直依赖胰岛素治疗，在接受 VX-880 治疗的前一年，患者发生了五次危及生命的低血糖事件。一般情况下，糖尿病一旦发生严重的低血糖，心血管疾病发生风险会升高 3-4 倍，死亡率也会增加 3-4 倍。在 1/2 期临床试验期间，他接受了目标剂量一半的注射治疗以及免疫抑制剂。服用免疫抑制药物主要是因为 1 型糖尿病导致的免疫系统会攻击和破坏产生胰岛素的 β 细胞。接受治疗后，患者可以减少胰岛素的剂量，并显示出机体自身正在产生胰岛素的迹象。没有与治疗相关的严重副作用。不过，患者在治疗期间经历了一次严重的不良事件，Vertex 称是与治疗无关的疹子。Vertex 的执行副总裁兼细胞和基因疗法主任 Bastiano Sanna 称：“这些数据真正吸引人的地方在于，它们是在剂量减半的情况下获得的。虽然这些结果还处于早期阶段，但它们支持我们继续进行 vx-880 临床研究，以及未来使用我们的封装胰岛细胞的研究，这些细胞具有无需免疫抑制的潜力。”上述实验的初步成功，意味着这项处在早期阶段的试验将继续，公司称将招募 17 位 1 型糖尿病患者，最初的两名患者接受一半的剂量，其他患者的剂量会逐渐上调。对于这种有可能改变游戏规则的 “现成” 疗法，有机构认为 Vertex 可能在最初使用免疫抑制剂治疗的患者群体中拥有 22 亿美元的市场机会。不过现在距离完全商业化还需要时日。长远来看，另一个市场可能在于封装胰岛干细胞（encapsulated islet cells）。封装的胰岛干细胞可以看作是一个升级版，一个明显的优势在于患者不再需要服用免疫抑制药物。Vertex 正在推进这项技术进入人体研究，计划在 2022 年递交 IND。
胰岛细胞封装术
胰岛细胞是胰腺中产生多种激素的细胞，包括关键的血糖调节激素胰岛素和胰高血糖素。有一种胰岛细胞叫做 β 细胞，能产生胰岛素，α 细胞能产生胰高血糖素。临床上，将外源胰岛细胞注射进体内后，免疫系统会攻击和破坏产生胰岛素的细胞，因此患者需要在术后需要长期服用免疫抑制剂。而细胞封装技术可以先将外源性的胰岛细胞或干细胞分化的胰岛细胞放置在具有免疫隔离屏障的封装设备，之后再植入体内，如此操作下后期将无需使用免疫抑制剂。这种封装设备可以使血液为被封装的细胞提供氧气和营养，也可以允许胰岛素等激素离开设备，同时防止免疫系统的白细胞进入胶囊杀死胰岛细胞。虽然封装胰岛细胞并不是严格意义上的完全治愈，不过患者可以看到这种疗法的 “有效期”，研究人员希望被封装的胰岛细胞可以有效使用 2 年。目前，除了 Vertex 以外，ViaCyte 和 Austrianova/Nuvilex 都在开发封装胰岛细胞。前者在开发的疗法为 VC-01，利用 Encaptra 药物递送系统递送封装胰岛细胞。后者正在合作开发 Cell-in-a-Box 活细胞硫酸盐基封装技术，并且已经在猪和仓鼠的胰岛细胞进行了测试。这些项目的早期人体试验已经开始。不过，程新认为，封装胰岛的具体情况不明，如果是免疫隔绝型包囊，由于不允许血管生长，因而胰岛的再血管化无法实现，其体内长期存活及功能发挥存疑，Viacyte 的 VC-01 产品的临床试验即证明了这点，细胞在无血管的包囊中未能长期存活，由此 Viacyte 启动了 VC-02 的临床试验，换了可以将血管长入的包囊。如果是允许血管长进去的非免疫隔绝型包囊（类似 ViaCyte 的包囊设计），主要目的是皮下移植，其安全性及疗效尚难预测，与裸胰岛组织直接移植并无本质差异，同时也增加了申报复杂性。图 | List of materials for encapsulated islets（来源：ResearchGate）
“基础研究我国处于世界领先”
根据国际糖尿病联盟（IDF）的数据，截止到 2019 年，在 20 岁到 79 岁的人群中，共有约 4.63 亿糖尿病患者。中国糖尿病患者数排名第一，总人数约为 1.164 亿人，城市化、老龄化、肥胖率增高及中国人群对 T2D 的高敏感都是中国人糖尿病发病的原因。成年人糖尿病的发病率约为 10%，每 10 人中，就有 1 人是糖尿病患者。随着中国糖尿病患者的不断增加、支付能力的增强、医保制度的不断完善，以及糖尿病创新药的不断发展，推动我国糖尿病市场不断扩大。根据中商产业研究院的预测，预计 2021 年中国糖尿病市场规模将达到 746 亿元。程新进一步补充道，中国的糖尿病市场巨大，1.2 亿糖尿病患者中至少有 4000 万依赖胰岛素治疗；在得到治疗的患者中，血糖得到稳定控制的不到 1/4；每年 100 万例肾衰中有将近一半是糖尿病引起的；此外，我国还有超过三亿人口处于糖尿病前期。根据 ClinicalTrials.gov 的数据，目前全球共有 64 项糖尿病干细胞疗法的临床研究。“当下全球的干细胞诱导分化再生胰岛治疗糖尿病的研究和产业化尚处于起步阶段，临床数据非常有限，除了 Vertex 刚公布第一例临床数据之外，6 月 ViaCyte 也公布了其 VC-02 的第一例临床数据。目前具有代表性是 ViaCyte、Vertex 和智新浩正三家先驱企业，开展了早期临床研究，整个领域方兴未艾。” 程新说。Vertex 自称是唯一一家生产终末分化的胰岛细胞的公司，也就是说细胞一旦被植入就可以立即开始工作。公司发言人称，其他的方法，如果有效的话，需要时间才能在体内完全形成。程新告诉生辉，目前，在胰岛体外再造技术及基础研究方面我国处于世界领先地位，与欧美并驾齐驱，甚至具有一定优势和创新；然而在产业化方面，我们起步落后于美国，但差距有限，有望赶超。
