贾仲林副教授谈谈Nager 综合征
Nager综合征是一种罕见的遗传性疾病，也称为肢端、面骨发育异常或Treacher Collins综合征伴肢端异常，其特征是颅面畸形与四肢异常。Nager综合征与Miller综合征同属一类疾病，统称肢端-面骨发育不全综合征（AFD）。AFD通常分为轴前性和轴后性，Nager综合征为轴前性AFD，“轴前性”指的是手臂的拇指和大脚趾侧的手臂和腿部的骨骼（桡侧）受影响。
全球Nager尔综合征病例不到200例，普通人群的确切发病率和患病率尚不清楚。许多病例被误诊或未被诊断，因此难以确定一般人群的真实发病率。Nager综合征虽然很罕见，但却是最常见的肢端发育不良。
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遗传特点
Nager综合征与染色体1q12-q21上SF3B4基因突变有关，其中大多数病例是由SF3B4基因的新发突变引起的，即卵或精子形成时新发生的突变，父母基因型正常而孩子携带基因突变。但是，家庭中第一个患有Nager综合征的人，有50％的风险将其传染给他或她的孩子，大部分家系支持常染色体显性遗传，较少家系支持常染色体隐性遗传。
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临床特征
Nager综合征患者的具体症状可能因人而异，但肢体发育异常合并特有的面部畸形是对 Nager 综合征具有诊断意义的基本特征。
● 面部畸形
常见的颅面畸形包括颧骨发育不全、高鼻梁、小颌畸形及外耳畸形。
1. 小颌畸形
由下颌骨（下颌骨）发育不足（发育不全）引起的。严重的下颌发育不全以及腭裂和鼻后孔闭锁可导致婴儿期进食困难和/或严重的呼吸困难。在某些情况下，如果不及时治疗，呼吸困难会导致危及生命的并发症。受影响的个体可能患有颞下颌关节功能障碍（TMJD）。
图1：小颌畸形（引自文献参考1）
2. 外耳畸形
由于缺乏从外耳或中耳到内耳的声音传导，导致了传导性听力损失，损失的程度可能会有所不同。听力障碍可能会导致语音发育延迟。
图2：左耳道闭锁（引自参考文献2）
● 肢体发育异常
典型的肢体畸形包括轴前性畸形( 桡骨和拇指发育不全或缺失) 及桡尺骨骨性融合。
图3：肘关节伸展受限和拇指发育不良（引自参考文献1）
图4：没有拇指（引自参考文献3）
● 其它
少数受到严重影响的患者还伴有肾脏和/或心脏的严重畸形。医学文献中还报告了其他罕见症状，包括喉部发育不足（可能导致呼吸系统问题）以及其他骨骼异常，例如第一肋骨发育不足，脊柱弯曲异常（脊柱侧弯）或髋关节脱位等。
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诊断、治疗及预防
由于患有Nager综合征的儿童具有特征性的外表，因此Nager综合征的诊断主要是基于全面的临床评估，详细的患者病史以及特征性体征的识别。可能还需要进行影像检查，以检查耳朵的内部结构以及听力测试以诊断听力损失，或监测治疗前后的骨生长情况。
Treacher Collins综合征，Nager综合征和Miller综合征的面部表现非常相似，都存在下眼睑、下颌骨、耳朵的发育异常。但是Nager综合征和Miller综合征还伴有手和四肢异常。
Nager氏综合征患者的大拇指通常很小或没有，Miller综合征的患者则有手小指或手指融合在一起的情况。
分子遗传学检测可以检测到SF3B4基因的突变，但只能在专门实验室中作为诊断服务使用。
由于Nager综合征会影响头部和面部的各个部位，因此需多学科团队进行治疗包括颌面外科医生，耳鼻喉（ENT）外科医生，手外科医生，整形外科医生，遗传学家等。具体治疗如下：
●Nager综合征的治疗主要集中在新生儿呼吸窘迫（气管切开术）和喂养困难（胃造口术）上。
●根据患者的具体症状，还可能需要通过手术修复唇腭裂，治疗严重的小颌畸形以及颞下颌关节功能障碍。
●对于耳朵畸形的患者，可通过手术改善耳朵的外观，但手术无法重建功能。受损的听力需要助听器或人工耳蜗以及言语和语言治疗方面的支持。
参考文献：
1. Lin JL. Nager syndrome: a case report. Pediatr Neonatol. 2012 Apr;53(2):147-50.
2. Schweckendiek W. Malformations of the ear in cleft palate patients. J Maxillofac Surg. 1973 Dec;1(4):253-8.
3. National Human Genome Research Institute. Elements of Morphology. [EB/OL].
https://elementsofmorphology.nih.gov/index.cgi?tid=901e03be3fdf0a9e
4. R. Bozatlıoğlu, A. P. Münevveroğlu, "Dental Management of a Patient with Nager Acrofacial Dysostosis", Case Reports in Dentistry, vol. 2015, Article ID 984732, 4 pages, 2015.
5. 张晔,潘博.Nager综合征的研究现状[J].医学综述,2015,21(10):1839-1842.
6. Couyoumjian CA, Treadwell MC, Barr M. Prenatal sonographic diagnosis of Nager acrofacial dysostosis with unilateral upper limb involvement. Prenat Diagn. 2008 Oct;28(10):964-6.
7. Czeschik JC, Voigt C, Alanay Y, Albrecht B, Avci S, Fitzpatrick D, Goudie DR, Hehr U, Hoogeboom AJ, Kayserili H, Simsek-Kiper PO, Klein-Hitpass L, Kuechler A, López-González V, Martin M, Rahmann S, Schweiger B, Splitt M, Wollnik B, Lüdecke HJ, Zeschnigk M, Wieczorek D. Clinical and mutation data in 12 patients with the clinical diagnosis of Nager syndrome. Hum Genet. 2013 Aug;132(8):885-98.
8. Halonen K, Hukki J, Arte S, Hurmerinta K. Craniofacial structures and dental development in three patients with Nager syndrome. J Craniofac Surg. 2006 Nov;17(6):1180-7.
9. Herrmann BW, Karzon R, Molter DW. Otologic and audiologic features of Nager acrofacial dysostosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2005 Aug;69(8):1053-9.
10. Ho AS, Aleshi P, Cohen SE, Koltai PJ, Cheng AG. Airway management in Nager Syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008 Dec;72(12):1885-8. doi: 10.1016/j.ijporl.2008.09.007.
11. Petit F, Escande F, Jourdain AS, Porchet N, Amiel J, Doray B, Delrue MA, Flori E, Kim CA, Marlin S, Robertson SP, Manouvrier-Hanu S, Holder-Espinasse M. Nager syndrome: confirmation of SF3B4 haploinsufficiency as the major cause. Clin Genet. 2014 Sep;86(3):246-51.
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专家简介
贾仲林，口腔基础医学博士，四川大学华西口腔医学院副教授，口腔疾病研究国家重点实验室口腔遗传病研究室的设计与运行管理负责人，美国艾奥瓦大学联合培养博士，中国遗传学会会员，北美华人遗传学会会员，四川省医学遗传学会高级会员，中华口腔医学会会员，中华口腔医学会口腔生物医学专委会会员。
学术成绩：
主持国家自然科学基金项目1项，四川大学青年基金科研项目1项，口腔疾病国家重点实验室自主研究课题1项，四川大学华西口腔医院转化实验新技术项目1项；作为第一参加者参与2016年国家重点研发计划“精准医学研究” 《耳鼻喉口腔罕见病精准诊疗技术研究》子课题“口腔颌面部罕见病精准诊疗技术研究”，参与国家自然科学基金项目4项，美国国立卫生研究院基金2项；发表科研论文24篇，其中第一及通讯作者SCI论文15篇。
参编《唇腭裂综合治疗学》和国内首套口腔疾病就医指南丛书：唇腭裂与面裂就医指南；获2015四川省科技进步二等奖，2016年银杏叶青年学者奖和2017年华夏医学科技奖。精通遗传、统计、生物信息，擅长唇腭裂遗传学研究和遗传咨询。
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