Science突破成果：CAR-T疗法成功挑战实体瘤，RNA疫苗“神助力”！
CAR-T疗法是指从患者体内分离出T细胞，然后在体外对T细胞进行改造，使其表达能够识别癌细胞的嵌合抗原受体（CAR），接着再将这类CAR-T细胞进行扩增，最后回输到患者体内，发挥消灭癌细胞的作用。目前，这类疗法已被证明在治疗血癌方面临床疗效显著，其“代言人”Emily Whitehead（6岁时急性淋巴细胞白血病复发后病情危急）在2012年接受CAR-T疗法治疗后癌症完全消失，去年已经上高中了。
不过，虽然在治疗血癌方面表现惊人，但利用这类细胞疗法治疗实体瘤仍面临诸多挑战，如肿瘤特异性实体瘤靶点数量有限、CAR-T细胞无法有效浸润到实体瘤中、CAR-T细胞的持久性不足等。
1月2日，最新发表在Science杂志上的一项研究中，来自德国BioNTech公司的研究团队报道了一种改善CAR-T疗法治疗实体瘤疗效的新方法——CAR-T细胞+RNA疫苗（CARVac）。
具体来说，为了克服CAR-T疗法在实体瘤中的应用障碍，科学家们聚焦了一种在多种实体瘤中高表达的新型肿瘤特异性抗原Claudin 6 (CLDN6，在健康成人组织中不表达)。除了设计靶向CLDN6的CAR-T细胞，他们还开发了一种用于促进CAR-T细胞在体内扩增、持久性和有效性的RNA疫苗CLDN6-LPX（本质是编码CLDN6的RNA）。
研究首先在移植了人类卵巢癌的小鼠中评估了包含4-1BB共刺激域的二代CLDN6-CAR-T疗法。结果显示，治疗开始两周内，小鼠中被移植的人类肿瘤完全消退。此外，在治疗后长达25天的观察期内，循环 CLDN6-CAR-T细胞一直可被在接受治疗的小鼠体内检测到。
接着，研究调查了RNA疫苗对CLDN6-CAR-T疗法疗效的影响。荷瘤小鼠接受了亚治疗剂量（sub-therapeutic doses）的小鼠CLDN6-CAR-T细胞与CLDN6-LPX联合治疗或前者单药治疗。结果显示，小鼠CLDN6-CAR-T细胞单药治疗不能完全控制肿瘤，肿瘤未消退，只是生长延迟。相比之下，接受小鼠CLDN6-CAR-T细胞+CLDN6-LPX疫苗联合治疗的10只小鼠中，有6只小鼠的大肿瘤被完全抑制，中位生存期显著提高。
之后，研究人员又在卵巢癌异种移植小鼠模型中测试了CLDN6-LPX对人类CLDN6-CAR+ T细胞的影响，结果显示，疫苗联合亚治疗剂量（105/ animal）人类CAR-T细胞治疗完全抑制了晚期肿瘤，而接受人类CAR-T细胞单药治疗的小鼠肿瘤迅速进展（图4D）。
总结来说，研究人员认为，这一成果提供BioNTech首个CAR-T候选产品BNT211（即该研究中使用的靶向癌胚抗原CLDN6的自体CAR-T细胞疗法）的临床前概念验证数据，揭示了CLDN6作为CAR-T疗法治疗实体瘤理想靶点的潜力，并提出了利用RNA疫苗（CARVac）提高CAR-T细胞抗肿瘤疗效的策略。
据悉，该公司计划在今年启动BNT211治疗实体瘤（包括卵巢癌、睾丸癌、子宫癌和肺癌）的首个I/II期临床试验。
最后，值得一提的是，RNA疫苗先前已被成功用于增强靶向CLDN18.2和CD19的CAR-T细胞的疗效。结合这项最新证据，科学家们认为，靶向癌症生物标志物的RNA疫苗可能能够提高多种不同类型CAR-T细胞的抗癌作用。
小结
相关论文：
[1] K. Reinhard et al. An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors. Science（2020）.
参考资料：
1# BioNTech Announces Publication of Preclinical Data for First-in-Kind CAR-T Cell Therapy Approach Targeting Solid Tumors in Science（来源：BioNTech）
2# Supercharged immune cells shrink tumours with RNA vaccine’s help（来源：Nature）
3# mRNA治疗领先企业BioNTech登陆纳斯达克，已靠合作营收过亿，这个领域为何被看好？（来源：动脉网）
4# 欧洲最大生物技术独角兽BioNTech成功登陆纳斯达克IPO，市值32亿美元 | 医线追踪（来源：贝壳社）
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2
新疗法
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