美科学家Nature最新成果：新型抗癌免疫疗法，有效缩小胰腺肿瘤
免疫疗法在治疗癌症方面大有前途。但到目前为止，这类疗法只对约20%的癌症患者有效。为了改善这一现状，研究人员正在寻找新的方法来调动免疫系统以摧毁肿瘤。
先前，大部分免疫疗法药物作用于免疫细胞T细胞。以PD-1/PD-L1抗体为代表的检查点抑制剂能够释放T细胞上的“刹车”，刺激它们对肿瘤发起攻击。不过，这类药物似乎对那些在治疗开始前肿瘤就被T细胞“入侵”患者的疗效最好。然而，问题是，大多数患者的肿瘤中没有太多T细胞。
为了开发一种适用于更多患者的免疫疗法，科学家们一直在寻找能够用于对抗癌症的其它类型免疫细胞。
2月19日，最新发表于Narure杂志上的一项研究中[1]，来自Memorial Sloan Kettering 癌症中心的研究人员报告了一个有希望的候选者——一组被称为先天淋巴细胞(innate lymphoid cells，ILCs)的免疫细胞。这些细胞存在于许多不同的组织中，在正常的休眠状态下似乎有轻微的抗肿瘤作用。而这项新研究揭示，用药物激活先天淋巴细胞(ILCs)可调动T细胞来缩小胰腺癌肿瘤。这一发现可能非常重要，因为被称为“癌症之王”的胰腺癌对现有的检查点抑制剂药物没有响应。
先天淋巴细胞(ILCs)是机体先天免疫系统的一部分。在先天免疫系统中，免疫细胞发挥着对感染和其它威胁的初步防御作用，会通过激活T细胞进一步放大免疫反应。先天淋巴细胞(ILCs) 在10年前才被发现，之前并未受到开发免疫疗法的研究者们的重视。
近几年，癌症研究人员对先天免疫细胞显露出更多的兴趣。在该研究中，Memorial Sloan Kettering 癌症中心的Vinod Balachandran博士及其合作者调查了是否先天淋巴细胞(ILCs)在机体防御癌症中发挥了作用。
研究小组首先观察了人类胰腺肿瘤，看看是否存在先天淋巴细胞(ILCs)。结果发现，与正常器官相比，先天淋巴细胞(ILCs)的一种亚型ILC2s（Group2 innate lymphoid cells）在肿瘤中大量存在，表明它们能够响应肿瘤。此外，肿瘤中ILC2s水平更高的胰腺癌患者寿命更长，表明ILC2s可能具有抗癌功能。
接着，研究小组测试了是否ILC2s有助于控制小鼠体内的肿瘤。结果显示，消除ILC2s会导致小鼠胰腺肿瘤生长更快。
基于这些发现，Balachandran博士等思考：如果ILC2s有抗癌倾向，也许他们能够找到激活这类细胞的方法。
进一步的研究发现，ILC2s表面有受体来控制它们是否增加。而一种名为白介素-33 (IL-33)的蛋白质能够激活ILC2s，并导致ILC2s和T细胞都扩增，进而导致肿瘤缩小。在不含ILC2s的小鼠中，IL-33未能缩小肿瘤，表明ILC2s是介导抗肿瘤作用的关键。
由于ILC2s与T细胞有关，而T细胞表面起“刹车”作用的检查点蛋白限制了其抗肿瘤活性，因此，Balachandran博士团队想知道，是否这些检查点蛋白也会是ILC2s的“刹车”。
研究结果显示，当被IL-33激活后，ILC2s会在其表面表达一种重要的检查点蛋白——PD-1。这一发现非常有意义。因为，PD-1也是T细胞最重要的“刹车”蛋白，但PD-1抗体对胰腺肿瘤没有很好的疗效。而Balachandran博士等人的发现表明，用IL-33处理小鼠可能使胰腺肿瘤对PD-1抗体变得敏感。
最后的实验证明了这一猜想。当研究人员用IL-33联合PD-1抗体处理小鼠时，肿瘤缩小得更厉害。通过添加IL-33激活ILC2s似乎是PD-1抗体对小鼠胰腺肿瘤有效的关键。
总结来说，该研究发现，ILC2s是一种可用于胰腺癌免疫治疗的抗癌免疫细胞。PD-1抗体可解除ILC2细胞固有的PD-1抑制，从而扩大肿瘤ILC2群，增强抗肿瘤免疫力。由于ILC2s和T细胞在人类癌症中共存，并具有共同的刺激和抑制通路，因此，共同靶向抗癌ILC2s和T细胞的免疫治疗策略可能具有广泛的应用价值。
Balachandran博士及其团队目前正致力于开发一种能激活人体ILC2s的药物。“我们的这一发现是个信号，预示着新的免疫疗法即将出现。” 他说。
相关论文：
[1] John Alec Moralet al. ILC2s amplify PD-1 blockade by activating tissue-specific cancer immunity. Nature(2020）.
参考资料：
1# Recently Discovered Immune Cell Type May Be Key to Improving Pancreatic Cancer Immunotherapy（来源：Memorial Sloan Kettering 癌症中心）