疼痛的中枢机制
疼痛机制可概括地分为外周机制和中枢机制。疼痛的外周机制包括初级传入纤维和伤害性感受器以及外周敏化等机制；疼痛的中枢机制包括中枢敏化、脱抑制和扩大的易化以及结构重组等机制。
外周敏化和中枢敏化是引起损伤后超敏感性疼痛的主要原因。
外周敏化是产生炎性疼痛和一些神经病理性疼痛（如带状庖疹后神经痛）的主要机制。
中枢敏化可以引起炎性疼痛、神经病理性疼痛和功能性疼痛。脱抑制和扩大的易化、结构重组以及异位兴奋性是产生神经病理性疼痛的特有机制。
研究疼痛的机制有益于临床疼痛的诊断和开发新的治疗手段。
疼痛的中枢机制
疼痛的中枢机制包括中枢敏化、脱抑制和扩大的易化以及结构重组等。中枢敏化能够引起炎性疼痛、神经病理性疼痛和功能性疼痛。脱抑制和扩大的易化、结构重组以及异位兴奋性是神经病理性疼痛的特有机制。
一、中枢敏化
中枢敏化 是中枢神经系统在痛觉形成过程中表现出来的一种可塑性变化。可塑性是不同环境刺激引起神经系统调整其功能的能力。神经元胞膜兴奋性与突触效能的增加以及抑制作用的降低，导致伤害感受性通路神经元和环路功能的增强，从而引起中枢敏化。
外周组织损伤后呈现两个突出的特征：一是产生疼痛；二是对伤害性刺激产生夸大的反应，临床上观察到的机械性触诱发痛现象即属于此类，认为Aβ纤维介导了机械性触诱发痛的形成。
临床上有许多病例其机制涉及中枢敏化。典型的例子是截肢后患者产生的幻肢痛，致痛源已经去除，但疼痛仍绵延不断，如同被截去的患肢还真实存在一样。
一般而言，中枢敏化是指脊髓的反应性升高，是长期、强烈的疼痛信息传入后疼痛反应升高的重要原因。反应性升高的神经元包括背角神经元、中间神经元和前角神经元。丘脑、皮质和其他脑组织也可形成相关的改变。
中枢敏化的最终效应是将原有的突触阙下冲动汇聚到伤害感受性神经元，从而产生增加或扩大的动作电位输出，是一种易化、强化及扩大化或夸大化的状态。
（一） 神经元敏化和中枢易化
背角神经元只接受短暂的重复刺激就可发生敏化。以中等速率重复刺激C纤维则会产生易化反应（即C纤维的反应进行性增强），称之为“上发条”(wind-up)现象，是由Mendell 首先提出的。wind-up作用可能是疼痛的细胞水平机制。
长期、强烈的疼痛刺激可提高神经兴奋性和反应，在细胞水平表现为3 种电生理特点：
①一个刺激引起神经元更长②时间和强度的反应，产生更多的动作电位（痛觉过敏）；
神经元感受野扩大，以至于在更大范围内产生反应，既往在这一区域内诱发放电是无效的（继发性痛觉过敏）；
③神经元兴奋反应阙值降低，低千有害刺激强度的正常刺激即可活化神经，Aβ纤维也产生反应（痛觉超敏）。
组织发生炎症或受到损伤时，外周会释放活性因子，使患处产生持续的疼痛，这是多感受细胞或广动力范围细胞对外来刺激的反应性增高，处于易化状态造成的。这种现象与已知的C纤维持续放电引发脊髓神经元反应特性改变的结果相一致。
（二） 背角中枢敏化的机制
背角中枢敏化的机制十分复杂，在此仅简述脊髓内参与痛敏状态形成的物质道及其干预靶点。
1.神经递质 初级传入神经元中枢端的末梢内含有多种递质。初级传入纤维被激活后通常产生兴奋性突触后电位，使下一级神经元激活。
这种激活是由传入末梢释放的兴奋性神经递质（肽类物质：P物质、CGRP、甘丙肽、血管活性肠肽和生长抑素；兴奋性氨基酸：谷氨酸和天冬氨酸；嘌呤类：ATP)所介导的。
背角神经元的初始激活依赖于伤害性传入末梢释放的特殊神经递质。C纤维释放的肽类（如P物质、神经激肽A和CGRP等）和兴奋性氨基酸（如谷氨酸），引起第二级神经元的激活。
脊髓内给予阿片类物质能够阻断C纤维末梢释放递质，其机制是在突触前阻断电压敏感的钙离子通道。脊髓给予阿片受体激动药和α2肾上腺素受体激动药能减少伤害性传入纤维末梢递质的释放，产生镇痛。
(1)p物质、神经激肽A和CGRP ：脊髓内释放的P物质能引起急性痛行为，并导致对热刺激的反应潜伏期缩短（热痛觉过敏）。C纤维受到刺激后，其末梢释放的P物质和神经激肽。
(2)谷氨酸：谷氨酸通过离子型的非NMDA受体(AMPA受体）作用于下一级神经元，即背角神经元的初始激活不依赖NMDA受体。鞘内给予AMPA和NMDA受体的激动药会引发显著的痛行为以及后期的痛觉过敏和超敏。重复刺激小直径纤维引起的wind-up现象被NMDA受体桔抗药（氯胺酮）所削弱。组织损伤是一种持续刺激，首先引起脊髓谷氨酸的释放，鞘内注射AMPA受体拈抗药能提高组织损伤引起的急性伤害反应的阈值。
在正常生理状态下，NMDA受体通道被镁离子封闭，当细胞膜发生去极化时，膜电位发生改变，导致镁离子移开，通道开放，神经元发生兴奋性活动。因此，激活NMDA受体必须满足以下条件：
①释放的谷氨酸与NMDA受体结合；
②甘氨酸与士的宁不敏感位点的结合；
③非NMDA受体激活，引起细胞膜去极化，解除镁离子阻滞。
刺激C纤维引起谷氨酸释放，同时也释放兴奋性肽类物质，后者可以导致膜的去极化。因此，NMDA受体激活所导致的一系列事件均由初始传入冲动所致。而且NMDA受体激活引起细胞内钙离子浓度的增高，后者所引发的一系列反应正是持续传入冲动的最终效应的体现。
2.前列腺素 脊髓神经元内含有环氧化酶，给予环氧化酶抑制剂或前列腺素受体拈抗药均可减弱组织损伤后的痛觉过敏，此提示前列腺素在脊髓内的重要作用。研究发现，损伤后脊髓PGE2释放增多。
前列腺素能促进C纤维末梢释放P物质。目前已肯定存在于脊髓的COX-2催化伤害性感受器内PGE2的释放。NMDA受体激动药所致的痛敏状态可被环氧化酶抑制剂所阻断。这些研究表明，NMDA受体激活后能促进前列腺素的释放，从而增强脊髓的伤害性反应。
.细菌和炎症诱生的细胞因子(IL-1r3和TNF-a等）能激活星形胶质细胞和小胶质细胞，促进其表达酶类（如COX-2) 、离子通道及受体。在中枢神经系统内，这种非神经元来源的蛋白表达能促进前列腺素释放，促使神经末梢释放的递质增多。
3. 一氧化氮 小直径神经元胞体及其突触后膜内均含有一氧化氮(NO)合成酶(NOS) 。鞘内给予NOS抑制剂能减弱损伤后以及NMDA激动药引起的痛觉过敏。已经证实，NO能易化神经末梢对谷氨酸的释放。
4. 蛋白激酶和磷酸化 细胞内增加的钙离子能激活蛋白激酶和磷脂酶，使蛋白发生磷酸化或去磷酸化。神经激肽受体激活后可通过1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)通路增加钙离子，也可经NMDA受体或电压门控钙通道使钙离子内流增加。
在脊髓背角和背根神经节，发挥磷酸化作用的酶系统由以下几大类激酶组成：
①丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK) ;
②cAMP依赖的蛋白激酶；
③钙调激酶II等。
蛋白激酶C(PKC)与蛋白激酶A(PKA)一起参与脊髓的易化反应。许多痛敏状态均有NMDA受体的参与，NMDA受到PKA和PKC磷酸化的调节，鞘内给予PKC抑制剂能特异地减弱损伤引起的痛觉过敏。
5.细胞内钙离子 细胞内钙浓度、钙离子流和蛋白激酶活化是背角神经元敏化的重要的细胞内机制。钙离子增加使胞体内的蛋白激酶活化，最终产生一些基因型和表现型的改变。
增加的细胞内钙离子和蛋白激酶C增强NMDA受体的活性，也激活核转录因子，促进基因(c-fos和c-jun)的表达，后者编码各种肽、蛋白质和受体等，调控对疼痛刺激的反应。
综上所述，损伤后脊髓反应主要包括：
①持续的传入冲动导致初级神经元末梢释放的兴奋性氨基酸和肽类递质增多，使背角神经元去极化；
②持续的去极化使钙离子内流增加，激活一系列细胞内的酶（如COX-2、NOS)和各种蛋白激酶（如PKC) ；
③脊髓内释放的前列腺素和一氧化氮能促进传入神经未梢释放氨基酸和肽；
④蛋白激酶被激活后使膜受体和通道发生磷酸化（如NMDA受体发生磷酸化后能使钙离子内流增加）。
二、脱抑制和扩大的易化
脊髓背角和脑干的突触传递并非是直通的，而是受到明显的调控。某些情况下调控减少了疼痛信息，但在另外一些情况却易化了这种传递，并强化了疼痛信息。阿片类药物、α2肾上腺素受体、5-羟色胺(5-HT)受体、腺苷受体、毒簟碱、γ-氨基丁酸和其他受体的激活可减弱新传入的疼痛信息。
激活传入的疼痛信息可引起脊髓和脊髓上水平大量环路的激活，从而改变了刺激感觉的神经元系统。抑制性调控存在于中枢神经系统（包括脊髓背角）的几个水平，但这些减弱疼痛的调控系统有两个初级的内源性起源：
①下行球脊髓通路（血清素源性或去甲肾上腺素能性）；
②背角内的中间神经元（脑啡肽能、GABA能或甘氨酸能）。
高强度伤害传入信息可引起背角内单胺和内啡肽的释放。脊髓的横断抑制了这种效应，显示这种释放依赖脊髓－球－脊髓负反馈环调控。
在大脑、延髓和脊髓背角，下行通路不仅发挥抑制作用，而且的确存在下行易化作用。下行易化作用在疼痛形成中的作用也很直要，例如直接损伤大脑会导致脑内GABA能控制减弱，从而使下行易化通路脱抑制。防止此易化作用有助于降低疼痛的超敏感性。
（一） 抑制性神经元活动减弱
大多数抑制性中间神经元通过直接作用于伤害性特异神经元或WDR神经元和（或）突触前传入神经末梢来降低伤害性感受。此抑制作用是由脊髓背角释放抑制性递质（甘氨酸和GABA) 的抑制性神经元所介导的。
研究发现，慢性痛状态下脊髓背角抑制性中间神经元的活动减弱，导致WDR 神经元兴奋性增强，这与临床上的痛觉过敏和机械性触诱发痛现象相吻合。背角GABA和甘氨酸能神经元的缺失会导致其他神经元包括WDR神经元的兴奋性增强。
利用GABA和甘氨酸受体拈抗药（荷包牡丹碱和士的宁）能导致一种类似临床触诱发痛的症状，而GABA激动药则可以缓解损伤导致的痛觉超敏。此提示脱抑制引经病理性疼痛患者超敏感性疼痛。
（二）下行通路的调制作用
1.5-羟色胺能神经元 感觉信号向高级中枢的传递有赖于传入和传出信号在低级中枢的整合。参与脑干下行抑制和易化作用的神经递质有很多种。
最近的研究表明，5-羟色胺(5-HT)能神经元活动增强与背角神经元敏化有关。初级传入神经末梢、兴奋性中间神经元以及背角投射神经元胞膜上均有5-HT受体亚型的分布。
有证据表明，5-HT能纤维对P物质阳性神经元的易化作用是由5-H兀受体介导的。激活抑制性中间神经元的5-HTIA受体能增强钾离子流而抑制钙离子流，提示这些5-HTIA受体被抑制后能促进背角神经元敏化（痛觉超敏）。
2.下行多巴胺能投射系统 下行多巴胺能投射系统在调节脊髓神经元兴奋性中也具有一定的作用。激活D1样(Dl和D5)受体可引起腺背酸环化酶活性增加，神经元兴奋性增强；与之相反，激活D2样(D2 、D3 、D4)受体抑制神经元的活动，其机制在于抑制了腺昔酸环化酶活性和钙离子内流，而促进了钾离子外流。
3.下行肾上腺素能通路 支配脊髓的下行肾上腺素能通路主要发自蓝斑核、蓝斑下核和延髓中缝核，此下行通路通过作用于特殊的肾上腺素受体而对脊髓背角神经元产生易化或抑制性影响。
α1类受体通过与蛋白激酶C偶联，促进细胞内钙离子动员以及细胞膜上电压依赖的钙通道开放。
α2类受体各亚类的激活与抑制腺昔酸环化酶活化、促进钾离子流、抑制钙离子流有关。
β类受体激活的作用是活化腺苷酸环化酶，增加神经元兴奋性。在正常情况下，下行的肾上腺素能纤维很少有自发性活动。
许多事件均能改变这一通路的活性，从而对下行调节过程产生影响。例如，伤害性刺激能激活下行肾上腺素能通路，释放的肾上腺素作用于背角神经元上的α2受体，产生疼痛诱发的镇痛作用。
有证据表明，急性和慢性伤害性刺激能激活肾上腺素能下行抑制系统。还有研究发现，α1肾上腺素受体介导高级中枢对脊髓神经元的易化作用，通过增加细胞内钙离子水平而使之超兴奋。
破坏传入末梢上的神经生长因子（NGF)p75受体并不能改变外周损伤导致的神经元超兴奋性，但却打断了下行α2受体通路的抑制作用，因此使神经元产生过度兴奋，导致神经病理性疼痛。
4.中脑导水管周围灰质 中脑导水管周围灰质(PAG)抑制脊髓和脊髓上组织，对有害刺激产生反应，从而抑制脊髓背角疼痛刺激的传递。一些PAG神经元直接投射到脊髓，但大部分脊髓和PAG之间的连接是间接的。PAG神经元投射到：
①中缝大核和邻近的网状结构，位于延髓头端腹内侧区；
②蓝斑和其他拟鲤器区的核团（背外侧脑桥）。
刺激PAG可通过如下方式，抑制背角特异性疼痛细胞或伤害性特异细胞(NS)，即NS神经元（包括脊髓丘脑束细胞）：
①通过5-HT和5-HTIA受体、α2肾上腺素受体（去甲肾上腺素和α2激动药直接作用于脊髓产生镇痛作用）、GABAA和甘氨酸受体产生抑制；
②对5-羟色胺受体的作用是通过从中缝大核投射的轴索和由去甲肾上腺素介导的肾上腺素受体引起，由从蓝斑投射的去甲肾上腺素轴索释放的5-羟色胺介导；
③通过抑制背角中间神经元，或者通过其他来自髓质的长下行轴索释放GABA和甘氨酸。
PAG也是重要的阿片类镇痛亚结构，有较高密度的阿片肤及其受体。将阿片肽微量注射到PAG可产生剂量依赖性、由μ.,受体介导的并可由纳洛酮逆转的抗止痛作用。
三、结构重组
感觉神经元的伤害性感受器中枢端终止于背角最表层的板层，而由触、压、振动及关节正常活动所激活的低阈值感觉纤维终止于背角深层的板层。在疼痛感知中涉及大量传入到背角最表层的长芽现象。
初级传入纤维损伤后，Aβ纤维未梢长芽增多，从深层、非疼痛刺激的Ill 、Ⅳ层和V层向涉及感知、加工和传导非疼痛刺激信息的IIo层移，重新分布于较浅表的板层。在IIo层，Al3 纤维长芽会对正常情况下不能到达的NS神经元或WDR神经元突触（或其他方面）产生影响。
因此，这些刺激被误解为疼痛。这一过程同时还伴有NK1受体的上调，表型转换会产生P物质和血管活性多肽。C纤维和下行通路损伤可影响背角的某些区域：再生的受损的C纤维扩展到包含NS或WDR神经元的深层并产生异常信号。
此结构重组或许是很多神经病理性痛难以治疗的原因，也使我们思考这些结构改变如何防止以及是否为不可逆等重要问题。
神经损伤后，脊髓神经通路的改变可能与NGF水平下降有关。正常情况下，仅作为伤害性感受器的无髓纤维投射到背角1I层，而有髓的A类纤维均投射到Ⅰ、Ill、Ⅳ 、V 层。
然而当神经受伤后，这种投射关系发生了改变，有髓的神经纤维发出芽支，伸入Ⅰ层和II层。目前认为，这种解剖上的结构重组是A纤维介导疼痛的基础。给予NGF治疗能阻止神经长芽现象的发生。
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