【独家】FDA对于产品是否涉及纳米技术应用时考虑的两个问题
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编者语：
本文内容来源于FDA 2011年发布的《Draft guidance: considering whether an FDA-regulated product involves the application of nanotechnology》指南草案，制定了FDA对于监管的目标产品是否涉及纳米技术应用时的两个考虑角度及其制定依据，供读者参考，领会FDA的审查角度和思路。
一、介绍
纳米技术是一种新兴技术，可用于广泛的FDA监管产品，包括医疗产品（例如提高药物的生物利用度），食品（例如改善食品包装）和化妆品（例如影响化妆品的外观和感觉）。纳米尺寸的材料（即在范围内至少有一个尺寸约为1 nm至100nm）的材料与较大规模的对应物相比，可表现出不同的化学或物理性质或生物效应。例如，尺寸相关的特性或现象可被应用于功能上的效应，例如增加生物利用度，降低剂量或增加药物的有效性，降低药物毒性，更好地检测病原体，更多的保护性食品包装材料，或改善食物中功能成分或营养物质的传递。这些影响可能来源于化学，生物或磁性的变化，电学或光学活性的改变，结构完整性的增加，或纳米尺寸材料的其他独特特征，这些特征通常在具有相同化学成分的大规格材料中通常不会被预期观察到。在大约1nm到100nm的纳米级范围之外的材料或终产品也可以表现出类似的属性或现象。
仅针对本指南，“涉及纳米技术应用的产品”或“纳米技术产品”的术语是指包含或使用纳米级材料制造的产品，以及包含或使用某些表现出与尺寸相关的特性或现象的材料制造的产品。同样，我们使用的术语“纳米材料”通常指的是纳米尺度范围内的材料和表现出与尺寸相关的特性或现象的某些材料。
如本指南中所使用的，“产品”（或“FDA监管产品”）一词旨在包括FDA监管的产品，材料，成分和其他物质，包括药物、生物制品、医疗器械、食品（包括动物食物）、膳食补充剂、化妆品和烟草制品。
FDA还没有制定“纳米技术”，“纳米材料”，“纳米级”或其他相关术语的法规定义。这些术语通常用于至少有一个尺寸在大约1nm至100nm范围内材料的设计（即有意操纵，制造或选择）。例如，国家纳米技术倡议计划将纳米技术定义为“理解和控制约1nm至100nm之间的物质，使其中独特的现象得到新颖的应用”。 各种公开的定义还提及了其他因素，例如功能，形状，电荷，表面积与体积的比例，或其他物理或化学性质。
根据我们目前对纳米材料的科学和技术理解及其特点，FDA认为，对纳米技术产品的安全性，有效性，公共卫生影响或监管状况的评估应考虑纳米技术应用可能赋予的任何独特的性质和行为。本指南确定了应考虑的两个要点，以评估FDA监管的产品是否涉及纳米技术的应用。这些要点涉及粒径尺寸和尺寸相关属性或现象。产品特定的上市前需要进行的审查为FDA提供了应用这些要点的机会，如果产品不需要进行上市前审查，行业应考虑这些要点。如果任何一点适用于特定的产品，行业和FDA应考虑对该产品的安全性，有效性，公共卫生影响或监管状况的评估是否已经确定并充分解决了产品的任何独特性质或行为。这两点要考虑的目的是提供一个初步筛选工具，可广泛应用于所有FDA监管的产品，但有一点需要理解，随着新信息的提供，这些要点可能将在未来发生变化。特别是，FDA可以进一步完善这些要点，广泛适用于所有FDA监管的产品，适用于由科学信息证明的特定产品或特定类别的产品。这可能包括改进粒径参数或引入其他参数，例如与粒径分布或特定性质有关的参数。我们将考虑对我们方法的未来修订，包括制定与纳米技术有关的监管定义，这是有道理的，符合不断变化的科学认知。如前所述，FDA还可能提供额外的指导，包括产品指导文件，以解决纳米技术产品的监管状况、安全性、有效性、性能、质量或公共卫生影响等问题。
二、FDA在考虑监管产品是否涉及纳米技术时通常会提出的两个问题
目前，FDA在考虑监管产品是否涉及纳米技术时，通常会问两个问题：
1.材料或最终产品是否被设计为至少一个外部、内部或表面结构尺寸在纳米级范围内（约1nm至100nm）？
另外，如下面我们更详细地解释的，因为大约1nm到100nm的纳米尺度范围之外的材料或终产品也可以表现出相关性质或现象，这些性质或现象与评估安全性、有效性、性能、质量、公共卫生影响或产品监管状态相关。FDA也会问：
2. 材料或终产品的设计是否展现出包括物理、化学性质或生物效应的属性或现象，即使这些尺寸落在纳米级范围之外，哪怕高达1μm（1000nm）？
这些考虑不仅适用于新产品，还适用于改变了FDA监管产品或其组成部分的尺寸，性能或作用的生产过程变更。
三、需要考虑这两个问题的理由
1.设计为具有某些尺寸或具有某些特性的材料或最终产品（问题1和问题2）
问题1和问题2中使用的术语“设计”用于区分纳米技术应用中有意控制的产品与包含天然存在于纳米级别范围内的材料的产品。FDA特别关心有意和有目的地操纵和控制尺寸以产生特定属性，因为这些新的属性或现象的出现可能会引起需要进一步评估的安全性、有效性、性能、质量或公共卫生影响的问题。
FDA所关注的具有纳米级尺寸或具有尺寸相关特性或现象的材料或产品不同于天然存在的具有较为熟悉用途的小尺寸（包括纳米级）生物或化学物质，例如微生物或蛋白质。术语“设计”也被用于区分由于应用纳米技术而被有目的控制的产品与可能含有无意地包括纳米级范围内材料的产品。例如，偶然存在纳米级范围微粒的常规产品中不在本指南的范围之内。
2. 材料或最终产品（问题1和问题2）
问题1和问题2中提及的“材料或终产品”一词用于涵盖受FDA监管的不同类型的物品，例如产品、材料、成分和FDA规定的其他物质。这包括终产品（例如用于给予患者的药片）以及旨在应用于产品（例如食品加工中加入的食品添加剂）的材料。在确定材料或终产品是否满足点问题1和问题2时，FDA将检查材料或终产品，并且还考虑材料或终产品的组成部分。因此，相关考虑因素包括材料或终产品是否含有或涉及其生产中使用满足问题1和问题2的材料。
3. 至少一个外部、内部或表面结构尺寸在纳米级范围内（约1nm至100nm）（问题1）
大约1nm至100nm的尺寸范围通常用于有关监管和科学界提出的纳米技术的各种定义或描述。在这种尺寸范围内，材料可以呈现出新的或改变的物理化学性质，可以实现具有新颖性的应用。因此，对于第1点，如果材料或最终产品是否被设计为至少一个外部、内部或表面结构尺寸在纳米级范围内（约1nm至100nm），行业和FDA应考虑产品展现出的任何可能影响其安全性、有效性、公共卫生影响或监管状态的独特特征或生物效应。问题1中提到的主要微粒至少应有一个外部尺寸被设计在纳米范围内。其中还包括由这种纳米级主要微粒形成的任何聚集体或团聚物。包括内部或表面离散和功能性纳米级实体的涂层，功能化或分层组装设计结构，例如嵌入或附着到表面的实体，也应包括在第1点内。这样的设计可能具有影响产品安全性或有效性的特性或现象。
4. 与尺寸相关的属性或现象（问题2）
对于非常小的微粒，对于尺寸相关的特性和现象的识别和评估最终更适用于FDA监管审查和监督的目的。因此，问题2着重于材料的性质及其在生物系统中的行为。使用“显示与尺寸相关的特性或现象”这个短语，是因为纳米尺寸范围内的材料的性质和现象使得能够影响安全性、有效性、性能、质量、公共卫生以及FDA监管产品的监管状况。例如，如上所述，依赖于微粒尺寸的性质或现象可用于各种功能效应，例如增加的药物产品的生物利用度或降低毒性，更好地检测病原体，改进食品包装材料或改进营养物质传递。这些影响可能来源于纳米级范围材料的改变或独特的特征，这些材料在具有相同化学成分的大规格材料中通常不被观察到。
然而，这种变化可能会引起关于纳米技术产品的安全性，有效性，性能，质量或公共卫生影响的问题。另外，诸如各种生物系统（包括特定组织和器官）中的暴露途径，剂量和行为方面的考虑对评估FDA管辖范围内的各种产品的安全性，有效性，公共卫生影响或监管状况至关重要。这些评估应包括对具体测试的考虑（无论是传统的，修改的还是新的）可能需要确定涉及应用纳米技术产品的物理化学性质和生物效应。
5. 尺寸可达1微米（1,000 nm）（问题2）
大约1nm至100nm的纳米级范围之外的材料或终产品也可以表现出性质或现象。与安全性、有效性、性能、质量、公共卫生影响或产品监管状态评估相关的物理化学性质和生物学行为已经在大约1nm到100nm的纳米范围之外的尺寸中观察到。因此，问题2着重于考虑与尺寸相关的性质或现象的重要性，即使这种尺寸可能在大约1nm至100nm的纳米级范围之外。FDA考虑尺寸在大约1nm到100nm范围之外材料的方法与其他科学和监管组织采取的方法一致。
目前，现有的科学信息在100nm以上没有建立统一的上限，超过这个上限后在纳米级尺寸材料中看到的新颖特性和现象都将终止。因此目前FDA认为应考虑评估尺寸高达1000 nm评估材料或终产品的性质或现象。作为进一步检查筛选材料的手段，并确定这些材料是否表现出由于其尺寸与纳米技术相关的性质和现象。
在与尺寸相关的性能或现象背景下应用的1μm（1000nm）上限应用于：
（1）包括尺寸在大约1nm至100nm的纳米级范围之外的材料，其可以表现出与纳米技术的应用相关的尺寸相关的特性或现象，并且与大尺寸规格材料的应用不同;
（2）排除可能具有与其尺寸相关的特性，但不与纳米技术应用后特性相关的大尺寸规格材料。
1000 nm的上限，结合存在尺寸相关的特性或类似于尺寸在纳米级范围内的材料中观察到的现象，提供了帮助识别具有与监管审查特别相关的属性或现象的材料或产品的初步筛选工具。在这种情况下，使用1000nm作为参考点不应该被解释为尺寸在1000nm以上的材料或产品不能显示出尺寸相关的特性或对安全性，有效性，公共卫生影响或材料或产品的监管状态。如上所述，我们可以进一步细化这些要考虑的因素，包括这个上限，以适用于FDA监管产品或适用于特定产品或产品分类。
四、结论
1.在考虑FDA监管产品是否涉及纳米技术的应用时，应适用本指南中阐述的两个要点。
2. 对本指南中阐述的任何一个需要考虑的要点表明FDA和/或行业需要特别注意对产品的安全性，有效性，公共卫生影响或产品监管状态的潜在影响。
3. 我们将考虑对目前方法的未来修订，包括制定与纳米技术有关的监管定义，并且符合不断变化的科学理解。仍然需要更多地了解涉及纳米技术应用的FDA监管产品所呈现的物理和化学特性以及生物效应中的尺寸的潜在作用和重要性。
4. 产品的上市前的审查，为FDA提供了机会，可以更好地了解涉及纳米技术应用的产品的性质和行为。对于不需要进行上市前审查的应用纳米技术的产品，我们敦促行业在产品开发的早期与监管机构进行协商。这样关于产品的监管状况、安全性、有效性、公共卫生影响的任何问题都可以得到适当的解决。
5. FDA有必要还将继续提供更多有针对性的指导文件来向行业提供额外的指导，以解决这些问题。
参考文献：
FDA.gov. Draft guidance: considering whether an FDA-regulated roduct involves the application of nanotechnology.2011. http://www.fda.gov/Science Research/SpecialTopics/Nanotechnology/ucm257926.htm. Accessed Jun 2012.
新闻来源：药智网