肥胖促衰再添铁证！二甲双胍靶向脂肪细胞周期，助你“轻”盈又元气
岁月催人老，老来人易胖，过得好不好，鲜少人晓，长得胖不胖，一眼便知。然而，肥胖带来的问题可远不只外表上的差强人意，它还被认为是糖尿病、心血管疾病等众多慢性病的诱发因素[1]，而近期这项报道更是再次揭示了肥胖与衰老的直接关联。
被誉为全球最权威医学院之一、诺贝尔生理学或医学奖评定委员会所在，瑞典卡罗琳斯卡学院的研究人员发现，肥胖与高胰岛素环境会激活脂肪细胞周期，诱导其快速衰老，分泌炎症因子，而拥有“神药”美誉的二甲双胍可直接靶向脂肪细胞周期，显著减缓这一衰老进程[2]。
二甲双胍的潜在益处可谓常见常新，该项发现更是揭示了其与肥胖关联的新机制，无疑再次稳固了二甲双胍在抗衰领域“多面手”的地位。
图注：该项研究被刊登于国际顶级科研期刊《Nature Medicine》
肥胖、高胰岛素血症一双两好，
脂肪细胞为长胖竟百倍扩张！
“千金难买老来瘦”、“一胖毁所有”……人们的固有意识里，就不“欢迎”肥胖，多余脂肪被看作是通往完美身材道路上的绊脚石。并且，与多数肥胖“相伴相生、一双两好”的高胰岛素血症（血液中存在过高水平的胰岛素），更为机体代谢功能障碍亮起了红灯[3, 4]。
无论何种类型的肥胖（内分泌紊乱或热量过剩），都伴随脂肪组织的扩张，而这一过程正是通过脂肪祖细胞（间充质干细胞）分化和成熟脂肪细胞大小增加来完成[5]。
不同于寻常细胞先进行遗传物质复制，随后分裂产生子代，成熟的脂肪细胞被认为无法分裂，也没有细胞周期，仅通过数百倍增大自身体积，适应脂肪组织的扩张[6, 7]。
可能是基因里早就被刻上“要努力活下去”，加之脂肪又是机体应对恶劣环境的一种储备物质，因此，咱们的身体好像总有法子能长肉。
深藏功与名，
成熟脂肪细胞也有周期
依照早前了解，似乎成熟的脂肪细胞只是在“打肿脸充胖子”，单纯靠着扩大体积帮助脂肪堆积，但殊不知，它们其实也有自己的“运行周期”，在“上级”统一“指挥”下，有条不紊将生命进程逐步推行。
本次研究对人体成熟脂肪细胞开展体外培养，当观测其转录组数据时，却意外发现脂肪细胞中普遍表达了典型的细胞周期标志物，如周期蛋白、DNA聚合酶及复制期间关联的蛋白复合体。这表明，成熟的脂肪细胞存在细胞周期，且程序照样能被激活。
但对比不同人群的脂肪细胞进程似乎有些差异，瘦子的脂肪细胞多数处于DNA合成前期（G1期），而肥胖、过高胰岛素水平却让脂肪细胞按下“加速键”，早早“跑”到了合成后期（G2期）。
图注：成熟脂肪细胞表现出细胞周期的转录特征，且存在人群差异
肥胖、高胰岛素两板斧，
驱动脂肪细胞快步走
外界培养条件相同，却因供体肥胖程度与血液胰岛素水平差异，让脂肪细胞周期进程分出了伯仲，暗戳戳似乎在疯狂暗示些什么。
事实上，进一步分析发现，在参与者的多项临床参数（如脂肪测量值、循环血清成分）中，脂肪与胰岛素参数脱颖而出，成为影响细胞周期标志物的主要因素，并大大推动了脂肪细胞的周期进程。
例如模型发现，周期蛋白A2（紧密同步细胞周期的一种蛋白）与脂肪量存在明显正向关联，脂肪量每增加一公斤，细胞周期便被加速约4.9%。
图注：脂肪细胞的周期进程与肥胖、高胰岛素水平有关
并且，在体外环境下，高胰岛素强力激活了脂肪细胞胰岛素受体信号（AKT磷酸化程度）转导，刺激其通过DNA合成期（S期）。历经大量胰岛素“特殊关照”的脂肪细胞们，细胞核变得更大，DNA含量也出现增加，个个看起来圆润又饱满。
图注：高胰岛素水平推动脂肪细胞的细胞周期进程
跑快或走远？周期加速引发衰老，
二甲双胍靶向脂肪再显神通
肥胖和高胰岛素很显然都加快了脂肪细胞的“扩张步伐”，但生命活动不是高铁提速，跑得快就一定好。
衰老研究领域的著名“Hayflick极限定理”，提出正常细胞不可能无限分裂，最终总会达到一个复制极限[8]。类比过来，细胞周期进行的越快，则相同时间内循环的周期数便越多，这是否意味着早一日迈向衰亡？
随后的分析结果也清晰呈现，虽然肥胖和高胰岛素组的脂肪细胞“跑”得更快，但在人生这场马拉松中，“疲于奔命”的它们刚到半路就“泄了气”。这群脂肪细胞内β-半乳糖苷酶、p16等多项衰老标志物水平飙升，它们衰老了，也“走”不远了。
图注：脂肪细胞周期被激活，多项衰老标志物水平上升
好在，我们还有二甲双胍！这味即将在明年迎来百岁生日的良药，再次向我们展示了其历经磨难而不倒、沧海桑田而弥坚的强大伟力。二甲双胍通过抑制mTOR信号及其下游通路，拉缓细胞周期进程，显著降低促炎细胞因子（如IL-8、IL-6）分泌，拦住了脂肪组织开往衰老的火车。
并且，二甲双胍的这一疗效不受样品自身活力的影响，期间也未改变脂肪细胞分泌脂联素等蛋白的活性，对脂肪细胞更是未产生任何细胞毒性或损伤。它果然还是那个我们熟悉且亲爱的“顶胍胍”。
图注：二甲双胍显著缓和脂肪细胞周期进程，并大大降低衰老脂肪细胞分泌炎症因子
时光派点评
随着衰老研究的深入，我们逐渐意识到，肥胖并不仅是“外表看起来多长了点肉”，它与衰老实则是一枚硬币的两面[9]：肥胖导致衰老，衰老反过来加剧肥胖，两者可谓相爱相杀。
而此项研究，更是将肥胖及其相伴而生的高胰岛素血症与衰老的关联又拉近了一步：被过分激活的脂肪细胞，被消耗枯竭，过早迎来衰老、引发炎症反应。好似人生漫漫路，跑得快还是走得远，未至远方，焉知风光。
最后说回如何避免肥胖，纵然有二甲双胍这样的好助手一路帮扶，但要从根本拥有年轻健康的身体，还得树立强大的自律意识，从生活点滴、从衣食住行做起。
笔者突然忆起网络上曾流传的改编版《回乡偶书》，今日欲在其基础上，略修改一二，以与各位共勉：
瘦小离家老胖回，
乡音难改肉已堆，
左右邻居皆惊呼，
请问老汉你是谁？
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Field, A. E., Coakley, E. H., Must, A., Spadano, J. L., Laird, N., Dietz, W. H., Rimm, E., & Colditz, G. A. (2001). Impact of overweight on the risk of developing common chronic diseases during a 10-year period. Archives of internal medicine, 161(13), 1581–1586. https://doi.org/10.1001/archinte.161.13.1581
[2] Li, Q., Hagberg, C. E., Silva Cascales, H., Lang, S., Hyvönen, M. T., Salehzadeh, F., Chen, P., Alexandersson, I., Terezaki, E., Harms, M. J., Kutschke, M., Arifen, N., Krämer, N., Aouadi, M., Knibbe, C., Boucher, J., Thorell, A., & Spalding, K. L. (2021). Obesity and hyperinsulinemia drive adipocytes to activate a cell cycle program and senesce. Nature medicine, 10.1038/s41591-021-01501-8. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01501-8
[3] Thomas, D. D., Corkey, B. E., Istfan, N. W., & Apovian, C. M. (2019). Hyperinsulinemia: An Early Indicator of Metabolic Dysfunction. Journal of the Endocrine Society, 3(9), 1727–1747. https://doi.org/10.1210/js.2019-00065
[4] Fryk, E., Olausson, J., Mossberg, K., Strindberg, L., Schmelz, M., Brogren, H., Gan, L. M., Piazza, S., Provenzani, A., Becattini, B., Lind, L., Solinas, G., & Jansson, P. A. (2021). Hyperinsulinemia and insulin resistance in the obese may develop as part of a homeostatic response to elevated free fatty acids: A mechanistic case-control and a population-based cohort study. EBioMedicine, 65, 103264. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103264
[5] Longo, M., Zatterale, F., Naderi, J., Parrillo, L., Formisano, P., Raciti, G. A., Beguinot, F., & Miele, C. (2019). Adipose Tissue Dysfunction as Determinant of Obesity-Associated Metabolic Complications. International journal of molecular sciences, 20(9), 2358. https://doi.org/10.3390/ijms20092358
[6] Xu, P., Li, J., Liu, J., Wang, J., Wu, Z., Zhang, X., & Zhai, Y. (2017). Mature adipocytes observed to undergo reproliferation and polyploidy. FEBS open bio, 7(5), 652–658. https://doi.org/10.1002/2211-5463.12207
[7] Okamatsu-Ogura, Y., Fukano, K., Tsubota, A., Nio-Kobayashi, J., Nakamura, K., Morimatsu, M., Sakaue, H., Saito, M., & Kimura, K. (2017). Cell-cycle arrest in mature adipocytes impairs BAT development but not WAT browning, and reduces adaptive thermogenesis in mice. Scientific reports, 7(1), 6648. https://doi.org/10.1038/s41598-017-07206-8
[8] https://www.nature.com/scitable/topicpage/aging-and-cell-division-14230076/
[9] Tam, BT, Morais, JA, Santosa, S. Obesity and ageing: Two sides of the same coin. Obesity Reviews. 2020; 21:e12991. https://doi.org/10.1111/obr.12991