Nature：人类肿瘤组织中充满了细菌？不怕，正好用作癌症治疗靶点

在漫长的人类历史长河中，细菌感染夺走了无数人的生命，即便是在科技、医学高度发展的当下，每天因细菌感染而死亡的人也不在少数。可以说，细菌是威胁人类生命安全的最大的敌人之一。

与此同时，在现代社会，由于环境污染、不良的生活习惯以及人均寿命的延长，癌症的发病率也在逐年上升。对此，癌症免疫治疗的兴起为人类彻底攻克癌症点燃了新的希望，然而，由于个体差异性的存在，不同患者对免疫治疗的敏感性也截然不同。

值得注意的是，细菌不仅会感染正常人类组织，也会入侵肿瘤组织，并可以通过炎症等方式改变肿瘤微环境，进而改变患者对免疫治疗的应答反应。正所谓“敌人的敌人就是朋友”，我们是否能利用肿瘤内的细菌来治愈癌症呢？

2021年3月17日，以色列魏茨曼科学研究所以及荷兰、美国和英国的一众研究机构联合在 Nature 上发表了题为：Identification of bacteria-derived HLA-bound peptides in melanoma 的研究论文【1】。

该研究指出入侵肿瘤细胞的细菌产生的多肽可以呈现在肿瘤细胞表面，并被人体的免疫系统识别。因此，这些细菌多肽可作为一类以前从未被识别的肿瘤抗原，进一步推动癌症免疫疗法的发展。

在人体中，每个细胞都含有抗原处理机制，使抗原衍生的多肽通过细胞表面的一种叫做人类白细胞抗原（HLAs）的特殊分子呈现给免疫系统，这些被免疫细胞识别的HLA呈递肽又称为抗原表位，而肿瘤抗原则能使免疫系统将肿瘤细胞与健康细胞区分开来。

肿瘤抗原主要分为两类——肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原。肿瘤相关抗原在正常组织和肿瘤中都有表达，因此不容易激活免疫反应。相比之下，肿瘤特异性抗原仅在肿瘤细胞上表达，因此是对肿瘤进行特异性免疫攻击的理想目标。

对此，已知多种细菌可以入侵人类肿瘤并调节其免疫功能，最终影响癌症患者的生存及其对治疗的反应。然而，尚不清楚这些细菌的抗原是否可以被肿瘤细胞呈递，或者这些细菌抗原是否能引起肿瘤浸润的T细胞的免疫反应。

在这项研究中，研究团队着手调查了9名患者的17个黑色素瘤转移的细菌组成，他们发现，来自同一个人的不同转移瘤的细菌组成高度相似，甚至有时来自不同人的样本也是如此。

这一发现表明，特定的细菌种类在黑素瘤中是十分常见的，这与之前一项针对不同类型癌症的肿瘤微生物群的研究结果一致【2】。研究人员还证实，这些细菌存在于黑色素瘤细胞中，而不是周围的细胞外微环境中。

黑色素瘤瘤内细菌的鉴定

紧接着，研究团队继续探究这些细胞内的细菌多肽是否像其他细胞内抗原一样，以同样的方式呈现给免疫系统。为此，他们使用了一种名为免疫肽组学的质谱方法，这种方法可以直接检测HLA呈递的肽。研究人员在33种细菌的样本中发现了近300种多肽，其中有几种多肽反复出现于同一个人的多个肿瘤和不同人的肿瘤中。

不仅如此，研究团队还验证了这些细菌多肽或许可以作为一类特殊的肿瘤特异性抗原应用于癌症患者的免疫治疗中。

细菌肽的特性

这些细菌肽是否真的由黑色素瘤细胞呈递，而不是抗原呈递细胞（APCs）。因此，研究人员通过免疫细胞标记蛋白将两个黑色素瘤样本中的细胞分离为APC细胞和肿瘤细胞。免疫肽组学结果显示，两组细胞均含有细菌肽，并且从黑素瘤中分离出来的T细胞可以对识别出的细菌肽产生反应。

黑色素瘤细胞呈递细菌多肽的证据

由此看来，这项研究结果表明，由肿瘤细胞呈递的细菌肽可能是一种之前未被识别的肿瘤抗原，并可成为免疫治疗的新靶点。但值得注意的是，在此之前还需要确定几点：

1）被鉴定的细菌不应该感染非肿瘤组织，它们的多肽不应该出现在非肿瘤细胞的HLAs上；

2）肿瘤细胞呈递的细菌肽似乎相当丰富，但人体没有对黑色素瘤产生有效的免疫反应；

3）仍需要进一步的研究阐明这些由肿瘤呈递的细菌肽的潜在临床作用。

细菌多肽触发抗肿瘤免疫通路的示意图

总而言之，对于人体来说，细菌多肽是“非自身”的，它往往更容易引发强烈免疫反应，并且不用担心自身免疫问题。因此，该研究鉴定的细菌多肽可能成为免疫治疗的重要潜在靶点，这是一种罕见而有用的治疗组合。或许在不久的将来，细菌将成为人类对抗癌症的“好帮手”！

参考文献：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-021-03368-8

2. https://science.sciencemag.org/content/368/6494/973.full

3. https://www.nature.com/articles/d41586-021-00640-9#ref-CR1

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