喜忧参半！Keytruda食管癌一线疗法获FDA批准，胃癌适应症等待清查

PD-1/L1药物开发用于治疗消化系统癌症的成功率相对较低。默沙东Keytruda在该领域部分人群首次作为一线疗法获得批准，而BMS的Opdivo也紧追其后。

3月23日，默沙东宣布FDA批准Keytruda联合铂类药物和氟嘧啶化疗联用，一线治疗新诊断的食管癌和胃食管连接部癌患者。该项批准不限制患者PD-L1表达水平，仅限用于不适合手术切除或确定性放化疗（definitive chemoradiation）患者。

这是FDA批准的首个一线治疗这种类型胃肠道癌症的PD-1/L1疗法。默沙东高级副总裁兼全球临床开发主管Roy Baynes表示，在过去的30年里，一线治疗在改善食管癌患者的生存率方面几乎没有什么进展。

该项适应症的获批是基于一项代号为KEYNOTE-590的III期临床研究结果。无论这些患者PD-L1组织学或表达状态如何，与FU（氟尿嘧啶）和顺铂单独治疗相比，Keytruda联合FU和顺铂在总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)方面均有显著改善。Keytruda联合治疗组可使患者死亡风险降低 27% ，疾病进展或死亡的风险降低35%。

此前，Keytruda作为单一疗法已获FDA批准用于治疗之前接受过治疗的食管和胃食管连接部癌患者，且仅限于PD-L1高表达(CPS≥10)的鳞状细胞癌亚型患者。Keynote-181研究中虽然也纳入了PD-L1低表达患者，但Keytruda未能在所有患者人群中显示出相较于化疗的疗效差异。根据默沙东数据，在美国，大约1/3的新确诊食管癌病例为鳞状细胞癌，其余为腺癌。

在二线疗法上，BMS的 Opdivo也于去年6月获FDA批准用于之前接受过化疗的食管鳞状细胞癌患者，但没有限制这些患者PD-L1表达水平。

BMS的 Opdivo在一线治疗食管癌适应症上紧追默沙东的Keytruda。去年欧洲医学肿瘤学会虚拟年会上公布的CheckMate-649研究数据显示，Opdivo联合化疗可使所有受试者死亡风险降低20%，无论这些患者PD-L1表达水平。而表达PD-L1（CPS≥5）人群的死亡风险降低了29%。该研究同时也评估了BMS双免疫疗法Opdivo联合 CTLA4 抑制剂Yervoy的疗效，不过目前数据尚未成熟。

Keynote-590和CheckMate-649研究的一个关键区别是CheckMate-649研究还招募了胃癌患者。

Keytruda在胃癌方面的表现好坏参半。2017年，Keytruda三线治疗PD-L1阳性胃或胃食管交界处腺癌适应症获得了FDA加速批准，但这一加速批准最近受到了FDA同行审查的质疑。

原因是由于Keytruda二线治疗胃癌的KEYNOTE-061研究失败，并且在针对未经治疗胃癌患者的Keynote-062研究中，Keytruda联合化疗相比于化疗未能延长患者生命。FDA将在四月举行的肿瘤药物专家咨询委员会上对这一适应症进行重新评估，已确定是否将其保留在市场上。

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