廖子君教授：临床实践证明，重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液有效且安全

*仅供医学专业人士阅读参考

肺癌患者合并恶性浆膜腔积液怎么办？临床专家给出有效应对方案！

恶性浆膜腔积液是指多种恶性肿瘤累及胸腔、腹腔和心包腔及其浆膜所引起的积液，是恶性肿瘤的常见并发症，最常见于肺癌[1]。恶性浆膜腔积液的出现往往提示原发肿瘤已发生局部转移或全身扩散，治疗棘手，预后较差[1]。那么，临床上肺癌患者发生恶性浆膜腔积液如何应对？“医学界”有幸邀请到陕西省肿瘤医院廖子君教授就肺癌合并恶性胸腹水的诊疗经验进行分享。
肺癌合并胸腔积液发生率高，患者预后差且生活质量低
恶性浆膜腔积液在临床上非常常见，通常分为恶性胸腔积液、恶性腹腔积液和恶性心包积液[1]。廖子君教授指出，“临床上初诊为肺癌的患者中，20%~25%为早期，70%~75%都是中晚期，恶性浆膜腔积液是中晚期肺癌的常见合并症。肺癌主要引起胸腔积液，其次为心包积液，腹腔积液少见。初诊为肺癌的患者中约15%的患者合并胸腔积液，而且在肺癌的发展过程中，最终有50%的患者会合并胸腔积液。”
肺癌合并恶性胸腔积液的发生率如此高，它对患者有什么危害？廖子君教授说道，“胸腔积液发生以后说明肺癌已发展到晚期，患者预期寿命将显著缩短。在没有靶向药物治疗的前提下，晚期肺癌生存期很少超过一年；合并胸腔积液后，即使通过积极治疗，患者生存期也不超过一年，大多数患者生存期为3~6个月。”
“肺癌合并胸腔积液除了影响患者生存以外，还会影响患者的生活质量。”廖子君教授进一步指出，“首先，大量的胸腔积液会引起患者呼吸困难，坐卧难安。另外，患者的营养丢失非常严重。每100mL的恶性浆膜腔积液中含有4g蛋白质，根据我们的临床观察，患者每天可以产生500~1000mL胸水，若每天置管引流1000mL胸水，则患者蛋白质丢失达40g。同时，胸腔积液也会对其他抗肿瘤治疗带来不利影响。”
置管引流+以重组人血管内皮抑制素为主的药物灌注可有效治疗胸腔积液
恶性浆膜腔积液危害多多，若肺癌患者发生胸腔积液，需要积极给予胸腔局部治疗。局部穿刺置管引流可缓解患者的胸闷、气短不适症状。临床上该如何操作？廖子君教授说明，“首先，在B超引导下定位，定位过后穿刺、置管、抽水，抽水的量与抽水速度主要取决于患者的感受、年龄、是否有一些基础性疾病、体能状态、积液的颜色等。对于体质状况好且有大量淡黄色胸腔积液的患者，最大可以抽到2000mL；对于年龄较大、有基础性疾病的血液性胸腔积液患者，我们一般抽500~600mL或700~800mL。另外，在抽液的同时还要给予全身营养支持治疗。
置管引流初时，我们会抽取100~300mL积液进行脱落细胞学检查。若脱落细胞学检查阳性，则对患者进行胸腔内药物灌注，可以灌注细胞毒药物（临床常用顺铂和奈达铂）或生物制剂。如果多次检查脱落细胞学呈阴性，但是有原发肿瘤的组织病理学诊断，另外又排除感染（如结核）、心功能不全、肝硬化等引起的胸水，我们也可以按照恶性浆膜腔积液来处理。”
但单纯局部穿刺置管引流治标不治本，还需从根本上减少积液的形成。恶性浆膜腔积液的形成机制非常复杂，尚未完全阐明。目前许多学者认为，恶性肿瘤释放促进炎症因子，包括免疫调节因子和诱导血管通透性增加的因子，如血管内皮生长因子（VEGF）等，使毛细血管再生和通透性增加导致的液体渗出增多可能是恶性浆膜腔积液产生的主要机制[1]。
如何对症下药？廖子君教授指出，“在选择药物时，首先要针对肿瘤本身，其次要针对VEGF这个靶点，重组人血管内皮抑制素（商品名“恩度”）是临床主要选择的药物。重组人血管内皮抑制素从III期临床研究至今已应用近20年，我们积累了丰富的临床使用经验。它的副作用非常低，未见明显的胃肠道反应、肝肾功能损害和骨髓抑制，是一个非常安全的药物。若以三个月不再产生胸水为标准，治疗后80%的患者能达到此疗效，患者的生活质量也获得明显提高。”
循证支持+共识推荐，重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液大有可为
血管内皮抑制素是迄今发现的对血管生成抑制作用最强的内源性因子[1]。多项研究表明，重组人血管内皮抑制素对VEGF家族有着广泛的抑制和调节功能，且具有卓越的抗血管以及抗淋巴管生成作用，从而可以重塑肿瘤的脉管结构使之趋于正常，减少渗漏和浆膜腔积液的产生[2-4]。
近年来，相关临床研究显示，重组人血管内皮抑制素治疗恶性胸腹腔积液取得了较好的效果。一项腔内应用重组人血管内皮抑制素和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心III期临床研究的结果显示[5]，重组人血管内皮抑制素单药的客观缓解率（ORR）与顺铂单药相当（48.51% vs. 46.39%，Ｐ>0.05），两药联合较单药显著改善ORR（63％，P=0.0189）; 亚组分析显示，重组人血管内皮抑制素对于血性积液更为有效，即重组人血管内皮抑制素单药的ORR 显著优于顺铂单药（重组人血管内皮抑制素组71.05％，联合组80.00％，顺铂组45.16％，P=0.0090）。在安全性方面，重组人血管内皮抑制素的安全性良好，单用时的不良事件（AE）发生率显著低于顺铂（P=0.0005），且与顺铂联用时的AE发生率与单用顺铂类似（P=0.2866）。
基于此项研究结果，《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）》推荐，伴有恶性胸腔积液的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，可以在全身治疗的基础上局部使用贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素。
对此，廖子君教授从临床实际使用的角度谈道，“我们对于重组人血管内皮抑制素联合细胞毒药物/白介素作为常用灌注方案已有十几年的临床经验，超过了500多例胸腔积液的患者，且都取得了非常好的疗效。过去重组人血管内皮抑制素的价格比较高，但现在它的价格大幅降低，更多患者能用得起，我们在临床使用上也更为方便了。”
最后，廖子君教授告诉“医学界”，目前重组人血管内皮抑制素的临床使用还有一些值得进一步探索的问题：
“
首先，目前我们在临床上给患者使用的最大剂量是90mg/次（胸腔）或120mg/次（腹腔），且没有观察到明显的副作用。那么重组人血管内皮抑制素的使用量在多大时效果最好？在多大剂量时患者会有明显的副作用而不能耐受？
其次，重组人血管内皮抑制素单药的疗效不如联合用药，那么与什么药物联合，什么样的联合方式是最佳方案？
第三，目前浆膜腔积液脱落细胞学检查的阳性报告率为30%~40%，且绝大部分送检两、三次以上可能才能检出阳性，甚至送检十几次还查不到肿瘤细胞。该如何提高浆膜腔积液脱落细胞学的阳性检查率？这些都是需要制药企业与临床配合来探索的问题。
”
专家简介

廖子君教授

  • 陕西省肿瘤医院内一科主任，二级主任医师，博士，硕士生导师

  • 陕西省抗癌协会常务理事

  • 陕西省抗癌协会罕见肿瘤专业委员会主任委员

  • 陕西省抗癌协会肿瘤转移专业委员会前任主委

  • 陕西省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

  • 中国医药教育协会腹部肿瘤规范化培训陕西基地副主任委员

  • 陕西省医学会肿瘤内科分会常委

  • 陕西省预防医学会肿瘤预防专业委员会常委

  • 陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委

  • 中国农村卫生协会西北研究会西北医药卫生专家

  • 陕西省恶性浆膜腔积液诊治专家联盟主席

  • 《现代肿瘤医学》杂志社编委、《抗癌》杂志社高级编委

  • 共青团中央、卫生部授予“全国卫生系统青年岗位能手”，陕西省 “215”、“三五”人才

  • 获省市科技奖3项；发表论文100余篇

  • 主编《现代肿瘤治疗药物学》、《肿瘤转移学》、《现代淋巴肿瘤学》（上下册、《最新简明肿瘤临床实践指南》、《实用肿瘤急症备要》5部专著，副主编《青年乳腺癌诊断与治疗》1部，协编《现代肿瘤内科治疗学》、《临床肿瘤学》、《肿瘤预防常识》等9部

参考文献：

[1]中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会, 中国临床肿瘤学会, 血管靶向治疗专家委员会, 重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识 [J]. 临床肿瘤学杂志. 2020; 25(9):849-856.
[2]Gabriel Limaverde-Sousa , Cinthya Sternberg, Carlos Gil Ferreira , Antiangiogenesis beyond VEGF inhibition: A journey from antiangiogenic single-target to broad-spectrum agents [J]. Cancer Treat Rev. 2014; 40(4): 548-557.
[3]Dong X, Zhao X, Xiao T, et al. Endostar, a recombined humanized endostatin, inhibits lymphangiogenesis and lymphatic metastasis of Lewis lung carcinoma xenograft in mice [J]. Thorac Cardiovasc Surg. 2011;59(3):133-136.
[4]Jia Y, Liu M, Huang W, et al. Recombinant human endostatin endostar inhibits tumor growth and metastasis in a mouse xenograft model of colon cancer [J]. Pathol Oncol Res. 2012;18(2):315-323.
[5]秦叔逵，杨柳青，梁军，等．腔内应用重组人血管内皮抑制 素和/或顺铂治疗恶性胸腹腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心Ⅲ期临床研究 [J]．临床肿瘤学杂志. 2017; 22(3): 193-202．
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