远古细菌的“后裔”，独立影响着我们的大脑？
远古细菌的“后裔”，独立影响着我们的大脑？
本文来自微信公众号：nextquestion（ID：gh_2414d982daee），作者：Diana Kwon，翻译：潘文秀，审校：Jiahui，编辑：Lixia、EY
在地球上最古老的动物徜徉在被水覆盖的地球表面之前，这个星球便见证了生命史上最重要的一次邂逅。一个远古细菌被我们最老的祖先——一个孑然一身、自由漂浮的细胞——吞没了。两者合二为一，建立起一份延续了超过十亿年的互惠关系。其中，后者为前者提供了一个安全、舒适的环境，而前者则变身发电站，为生命的延续提供燃料。
这是至今为止关于线粒体这种细胞成分——或者叫细胞器——起源的最佳假设。现如今，数万亿的细菌后代，即线粒体存活在我们体内，大批量地生产三磷酸腺苷（ATP）分子，ATP是维持细胞生命的能量来源。尽管线粒体已经与人体融为一体、密不可分，但它们身上还是保留了其细菌祖先的印记，比方说，它们都拥有独立的DNA。
▷ 构成人类基因组的DNA存在于人体的细胞核中。然而，线粒体拥有独立的环状DNA，这有可能是从远古细菌时期流传下来的。 图片来源：Knowable Magazine
这些特征既让线粒体成为人体细胞的重要组分，同时也让它们成为潜在的问题来源。和存在于人体细胞核中、组成了人体基因组的DNA一样，线粒体的DNA也可能发生变异。年龄、压力和其他因素都有可能扰乱线粒体功能。此外，线粒体损伤后会释放一种分子，因其与细菌所释放的分子相似，可能会被人体免疫系统误认为外来入侵者，从而触发针对人体自身细胞的有害炎症反应。
美国国家神经疾病与中风研究院（NINDS）从事神经退行研究工作的博士后研究员安德鲁·默尔曼（Andrew Moehlman）指出，“人体有一个器官似乎更容易出现线粒体损伤，那就是我们渴望能量的大脑。越是需要能量的细胞，其线粒体数量越多，线粒体健康的也就越重要，但这也意味着出现差错的概率越大。”据估计，单个神经元细胞可拥有多达200万个线粒体。
越来越多的科学家已经开始关注线粒体对大脑健康的影响。虽然大多处于初步阶段，但众多人体和动物实验表明线粒体这种细胞器可能在几乎所有大脑疾病中都扮演着重要角色， 包括神经发育性疾病如孤独症，心理疾病如抑郁症和精神分裂症，以及神经退行性疾病如帕金森病。遗传易感性和环境影响是如何共同作用导致人们罹患脑科疾病，这是脑科疾病研究者一直未曾解开的谜题，而线粒体有可能正是解开这一谜题的核心因素。
“发电厂”的问题
20世纪60年代，研究者发现线粒体拥有一套独特的遗传物质。研究表明线粒体DNA同细菌DNA一样，呈环状，包含着37个基因，仅占人类成千上万个基因组的一小部分。
不久之后，在20世纪70年代，一位名叫道格拉斯·华莱士（Douglas Wallace）的耶鲁大学博士生对线粒体DNA产生了兴趣。华莱士认为，正因为线粒体是人体能量的主要生产者，所以线粒体DNA一旦变异便有可能致病。“当时大家都觉得这个观点不合理，”华莱士回忆到。直到1988年华莱士和同事们发现Leber遗传视神经病变（一种导致突然失明的人类疾病）与某种线粒体变异之间的关联时，医学研究者才开始正视他的观点。
此后，研究者更是相继找到了线粒体DNA的改变以及与线粒体功能相关的细胞核DNA的改变与几十种疾病之间的关联。有趣的是，这些疾病中的大多数既不是神经系统疾病，也不会对大脑产生影响。现任费城线粒体和表观基因组医学中心附属儿童医院院长的华莱士解释道：尽管人类大脑的重量只占体重的百分之二，却要消耗人体大约百分之二十的能量。日常生活中，当大城市实施用电管制降低电压时，高耗能电器会不同程度受到影响。同样的道理放到线粒体上也适用，线粒体功能的微小减弱都有可能对大脑产生巨大的影响。
线粒体与孤独症谱系疾病之间有何关联是华莱士特别感兴趣的课题。线粒体疾病由细胞器缺陷引起，包含一系列症状，数个研究团队发现与普通人群（患病率约0.01%）相比，线粒体相关疾病在孤独症人群（患病率5%）中更常见。另有百分之三十至五十的孤独症儿童呈现出线粒体功能紊乱症状，例如特定细胞呼吸副产物水平异常，ATP正是通过细胞呼吸产生的。
图片来源：Alexey Kashpersky, Newt Studios
在一些孤独症患者体内，科学家发现了遗传差异，这些差异或属于线粒体DNA，或属于上千种已知的会影响线粒体功能的人体基因。要证实这些遗传变化是否导致或者助推了孤独症的产生，还有更多工作要做。但近期的一项动物实验显示两者之间可能存在某种联系。今年早些时候，华莱士和同事在《美国科学院院报》（PNAS）上的一篇研究报告中称，线粒体DNA的某种特定变异导致小鼠出现类孤独症特征，包括社会交往受损、情绪不稳定、刻板重复行为等。
线粒体对孤独症可能存在影响，而遗传变化并非唯一的作用方式。某些环境因素，比如有毒污染物已被证实有更高致病风险。美国亚利桑那州凤凰城儿童医院儿科神经学家和孤独症研究者理查德·弗莱（Richard Frye）和同事们发现这些环境因素还可能会损害孤独症患者体内线粒体的健康。在一项研究中他们发现，孤独症儿童在出生前接触的空气污染量改变了他们体内线粒体生产ATP的速率。在另一项研究中，研究者们发现了孤独症患者生命早期所接触的金属元素与此后他们体内线粒体功能好坏之间的关联，无论他们接触的是膳食金属元素（如锌），还是有害金属元素（如铅）。弗莱认为，这些研究结果共同表明，线粒体可能正是孤独症与促进孤独症产生的环境因素之间的中间环节。
弗莱指出，“现在下定论还为时过早，但可以确定的是，孤独症儿童体内的线粒体看起来已被损坏。环境因素的影响，尤其是生命早期受到的影响，可能会导致线粒体产生不同类型的呼吸生理机制。”
图片来源：Douglas Rosenthal
在精神分裂和抑郁症患者身上，研究者们也发现了线粒体功能紊乱，比如他们糖代谢产能过程中的紊乱。除此之外，研究还发现线粒体对生命早期的心理压力可能较为敏感，而后者是很多心理疾病的影响因素。比方说，儿童时期经历过创伤事件的人群体内的单个细胞线粒体基因组含量似乎高于常人。布朗大学生物精神病学研究员特蕾莎·丹尼尔斯（Teresa Daniels）认为，线粒体DNA水平的上升可能意味着新线粒体的形成，目的可能是进行线粒体内部补偿。这也是她目前正在研究并试图作出解答的问题。2020年，丹尼尔斯与别人联合撰写的一篇论文刊登在《临床心理学年鉴》（Annual Review of Clinical Psychology）上，论文探讨了线粒体对精神疾病的影响。
罗伯特·麦克科勒姆史密斯（Robert McCullumsmith）是一名来自美国俄亥俄州托莱多大学的医师科学家，专攻脑类疾病，但未参与线粒体研究。他认为，虽然很多脑类疾病似乎都和线粒体功能紊乱同时发生，但线粒体缺陷究竟是致病主因还是继发效应尚无清晰结论。“这有点像是'先有鸡还是先有蛋’的问题。”他这样描述道。麦克科勒姆史密斯随即又补充道，研究线粒体对脑类疾病的影响十分重要，已有证据显示针对线粒体的相关疗法虽然无法治愈脑类疾病，但可能会为患者带来好处。
“反目成仇”
当线粒体受损或出现功能紊乱，其中一种后果是ATP减少，导致大脑进行正常活动所需的能量供应减少。线粒体可能会促发脑类疾病的另一种方式可以追溯到它们的祖先时期。
作为细菌的后代，线粒体在人体细胞受到损伤或压力时会释放DNA或其他成分，这些释放物质会被人体免疫系统视作外来威胁。2010年，哈佛大学的研究者报告过在身受重伤者——比如交通事故导致的骨折或出血——的血液中发现了线粒体DNA的迅速释放，这导致了大量免疫细胞的聚集，继而触发了严重的、抵御脓毒症时才会有的炎症反应，脓毒症是一种危及生命的疾病，病发时人体免疫系统会攻击自身组织。
几年后，当时还是耶鲁大学博士后的A·菲利普·韦斯特（A. Phillip West）和同事们发现，即使人体未受重伤，线粒体DNA也可能会被释放继而激活免疫系统，比方说在细胞器缺乏某种关键蛋白质时。
越来越多的研究结果显示，线粒体释放DNA后引发的炎症可能与神经退行性疾病如帕金森病、阿茨海默症以及肌萎缩侧索硬化（ALS）有关联。在相互独立的研究中，科学家们不约而同地找到了神经退行性疾病与炎症以及无法正确清除细胞中缺陷线粒体之间的联系。由线粒体触发的炎症可能正是两者之间一直以来没被发现的环节。
例如，PINK1和PRKN是与特定种类的遗传性帕金森病相关联的两种基因，这两种基因的变异会导致细胞中受损线粒体的分解和清除过程出现问题。2019年，美国NINDS由理查德·尤尔（Richard Youle）领导的一个研究小组展示了，在发生PINK1和PRKN基因突变的小鼠体内，人为诱发的线粒体损伤（或通过剧烈运动，或通过改变线粒体DNA）激活了炎症分子。这些老鼠还失去了大脑中生产多巴胺的神经元细胞，并出现行动困难，这些都是帕金森病的标志。研究者又在去除了某个重要炎症分子的老鼠身上重复了这一实验，同样的症状并未出现。这些发现加在一起，说明了在天生易患帕金森病的动物中，压力或者线粒体DNA的缺陷都可能引发促发该疾病的炎症。
▷ 细胞本身拥有数种质量管控机制负责清除功能紊乱的线粒体。其中一种重要的机制涉及帕金蛋白和PINK1基因。当某个线粒体受损时，PINK1基因和帕金蛋白会招募一个吞噬泡，吞噬泡会吞没线粒体并将其降解。当这样的机制失效时，受损的线粒体DNA（mtDNA）就有可能逃离线粒体。（线粒体DNA到底是如何逃出的仍然是个未决问题，但它有可能是从一些特殊细胞孔或是从线粒体膜破裂处出来的。）线粒体DNA碎片一旦被释放，便会激活如cGas-STING或发炎小体之类的分子，这两类分子负责识别来自病毒和其他入侵者的外源DNA，这会导致细胞因子产量增加，从而引发炎症。图片来源：Knowable Magazine
想要证明人体也会发生同样的反应，还有更多研究工作要做。默尔曼（Andrew Moehlman）指出，“已有证据证明，无法保证线粒体健康是最终导致帕金森病症状出现的早期病理事件之一。”2020年的《细胞与发育生物学年鉴》（Annual Review of Cell and Developmental Biology）刊登了默尔曼和尤尔共同撰写的一篇论文，这篇论文讨论了线粒体自身问题如何致使神经退化。
随着越来越多的证据揭示了线粒体DNA外漏的危害，一些研究者开始将注意力转移到寻找原因上。韦斯特（A. Phillip West）现已成为美国德州农工大学的一名免疫生物学家，他认为，很多过程可能都有作用。一种可能的情形是，线粒体一直在持续释放少量水平的DNA，当受到遗传或者环境因素激化时，线粒体累积释放的DNA数量可能会达到足以致病的临界值。
心理压力有可能就是此类激化因素之一。在一项2019年的研究中，哥伦比亚大学的线粒体精神生物学家马丁·皮卡德（Martin Picard）和同事们报告了当被试者被要求通过简短公共演讲为自己被指控的违规行为辩解时，他们血液中自由浮动的线粒体DNA含量增加了，这表明线粒体排出了自身的遗传物质。
韦斯特指出，即使在人体本身未被感染的情况下，线粒体损伤和DNA释放也可能通过引起炎症的方式导致包括癌症、自身免疫性疾病以及神经退行性疾病在内的人类疾病的产生。
韦斯特和其他研究者也怀疑线粒体引发的炎症可能是导致衰老的一个关键因素。在最近的一项研究中，韦斯特团队证明了被人为破坏了线粒体DNA稳定性的小鼠衰老得更快，出现了毛发减少，骨质流失和过早死亡等现象。而当研究者去除掉老鼠体内被线粒体DNA激活的免疫系统部分后，这些现象则被逆转，从而将这些老鼠的寿命延长了40天左右。（这些研究结果的预印本发布在BioRxiv网站上，尚未经过同行评议。）韦斯特指出，如果未来的研究也支持这一发现，那将会证明衰老，至少是这些实验用鼠的衰老，一定程度上是由线粒体损伤导致的。
多功能线粒体
线粒体还有其他一些帮助保持大脑机能健康的功能，但这也意味着，一旦线粒体功能出错，那么问题就来了。比方说，细胞代谢会产生潜在的有毒副产品，如活性氧以及皮质醇这样的应激激素合成物，线粒体可以帮助平衡这些有毒物。线粒体同时具有非常高的活性，彼此之间可以通过信号分子和物理连接进行沟通。它们不断地裂变，由一个大线粒体分裂为两个小线粒体，又不断地融合，合二为一。这些持续进行的互动也可能会对大脑的功能和行为产生影响，研究者们现在才开始意识到这些影响是如何实现的。
图片来源：Maria Rigon
卡门·桑迪（Carmen Sandi）是来自瑞士联邦理工学院的一名行为神经科学家，她的研究小组检测了具有高度焦虑行为——如缺乏待在开放区域意愿——的小鼠体内的线粒体水平。研究小组发现这些老鼠伏隔核神经元细胞中的线粒体在生产ATP时，不如焦虑水平低的老鼠体内同部位的线粒体娴熟。伏隔核是大脑中处理奖赏的区域。线粒体融合所需的某种酶的含量在焦虑水平高的老鼠体内更低，这种酶促使线粒体在彼此需要的时候互相融合，互相支持。研究者们发现该酶蛋白含量的提高不仅恢复了线粒体功能，而且减少了焦虑行为。
诸如此类的研究发现让研究者们有理由相信，终有一天他们会找到通过线粒体治愈脑类疾病的疗法。最近，弗莱开展了一项临床试验，研究营养补充剂是否可以逆转其研究团队在孤独症儿童体内发现的线粒体异常。华莱士也补充道，研究者们已经发现了很多可以增强线粒体功能的疗法，从冥想到行为干预（如身体锻炼）。
上述干预疗法需要时间的验证。目前，科学家们正忙于揭示线粒体在大脑中的所发挥的众多功能。这些工作大部分还处在初始阶段，但是来自神经系统科学、免疫学以及心理学等众多学科领域的证据，让科学家们对未来兴奋不已。桑迪指出，关于线粒体还有很多知识等待被发现，她还说，“我觉得它们的功能比过去神经科学家认为的要多得多。”
原文：https://knowablemagazine.org/article/mind/2021/could-mitochondria-be-key-healthy-brain
本文来自微信公众号：nextquestion（ID：gh_2414d982daee），作者：Diana Kwon