糖皮质激素导致的骨质疏松病理机制及治疗选择
内源性糖皮质激素在骨骼稳态中发挥潜在的重要作用，内源性糖皮质激素过多或缺乏均对骨骼健康及骨折风险具有明显影响。目前，外源性糖皮质激素被广泛地用于抑制炎症或免疫系统，但是长期高剂量使用糖皮质激素能导致很大一部分患者发生糖皮质激素诱导性骨质疏松症(GIO)。(编者：糖皮质激素诱导的股骨头坏死亦不容小觑)。
著名期刊《自然综述内分泌学》（IF:28.8）发表的Pathogenesis of glucocorticoid-induced osteoporosis and options for treatment，讨论了GIO的流行病学、发病机理及治疗。
GIO的流行病学
过去和现在接触糖皮质激素会增加骨折风险。松质骨更容易受 GIO 影响，例如椎骨或股骨近端。在一项研究中，服用口服糖皮质激素的人发生椎骨骨折的风险几乎增加3倍，而髋部骨折的风险增加1倍。骨折的发生率受使用持续时间（累积剂量）和当前剂量的影响。例如，对于那些开始使用糖皮质激素（≤ 6 个月）的患者，椎骨骨折的平均骨折发生率为 5.1%，非椎骨骨折为 2.5%。而长期使用糖皮质激素（>6 个月）椎骨和非椎体骨折的风险分别为 3.2%和 3.0%。累积剂量 <0.675 g 时平均骨折发生率为4.6人/1,000 人-年，累积剂量 ≥5.4 g 时上升至 13.4人/1,000 人-年。停用糖皮质激素可降低骨折风险，例如，停用糖皮质激素2-6个月后，骨折风险比继续使用的患者低29%，与停药1年后未接触糖皮质激素的未暴露患者相似。
(1)糖皮质激素暴露史能增加骨折风险，并且停止使用糖皮质激素与骨折风险降低相关；
(2)非口服糖皮质激素对骨折风险的影响不明确，局部使用糖皮质激素对骨骼的影响似乎比通过其他途径使用糖皮质激素更低；
(3)在使用糖皮质激素的情况下，高BMI、低BMD、吸烟、过量饮酒、频繁跌倒及髋关节骨折家族史均能影响骨折风险。
糖皮质激素的真实作用：
GIO引起的骨流失
在治疗的第一年骨密度（bone mineral density，BMD）流失速度很快，约为6-12%；长期阶段，BMD流失速度较慢，此后每年约 3%。
GIO的病理机制特点
对骨细胞的影响：
GIO的病理生理主要表现为长期骨形成受损或减少，初始阶段（开始治疗后的第一年）骨吸收增加。糖皮质激素抑制成骨细胞生成，促进成骨细胞和骨细胞凋亡，同时延长破骨细胞的寿命。近年来，糖皮质激素对骨细胞，特别是成骨细胞的自噬及其调节作用越来越受到关注。
已经确定，骨细胞在调节骨重塑和整合机械、激素信号以调节成骨细胞和破骨细胞的活性方面具有核心作用。除了糖皮质激素诱导骨细胞凋亡外，还有其他几种影响。例如，糖皮质激素似乎可以改变骨细胞陷窝周围骨组织的弹性模量，骨细胞-骨小管网络中流体流动的中断也可能有助于改变周围骨骼的材料特性；此外，糖皮质激素可诱导产生硬化蛋白和 Dickkopf 相关蛋白 1(DKK1)，这会损害成骨细胞通过抑制 WNT 信号发挥作用。此外，骨细胞凋亡与骨骼血管分布、血管生成、水合作用和强度的降低有关，即使在 BMD 损失明显之前，这些都是导致骨折风险的潜在机制。
总之，糖皮质激素对骨细胞的这些影响被认为可以解释 GIO 的初始和长期阶段（图1）。来自现有成骨细胞和骨细胞的 RANKL 表达的初始刺激导致骨吸收增加和骨快速流失。与此同时，成骨细胞生成的减少、成骨细胞和骨细胞的凋亡增加会减少骨形成，从长远来看，会导致破骨细胞生成信号的减少。
图A显示了正常骨骼重构过程：破骨细胞介导的骨吸收过程受 RANKL与护骨素影响，并且成骨细胞的形成过程及活性受WNT抑制因子(如DKK1)影响。
图B显示了糖皮质激素诱导性骨质疏松症起始阶段的骨骼重构过程：成骨细胞导致 RANKL及M-CSF的合成量增加，进而增加破骨细胞的数量及活性，增强骨吸收过程。
对破骨细胞的影响：
糖皮质激素诱导的 RANKL 与骨保护素比率增加，促进破骨细胞的分化和成熟，导致骨吸收增强。这种机制以及对IL-6 表达的其他影响可能是在开始糖皮质激素治疗的患者中观察到的骨吸收短暂增加的基础。然而，糖皮质激素对破骨细胞功能的长期影响尚不清楚；几项研究表明，糖皮质激素可以破坏破骨细胞的细胞骨架，导致破骨细胞活性降低，尽管可以延长它们的寿命。
对骨代谢的间接影响：
胰岛素样生长因子 1 (IGF1) 通过刺激 I 型胶原合成促进骨形成，同时抑制骨胶原降解和成骨细胞凋亡。然而，糖皮质激素抑制 IGF1 基因转录，这种作用可以被甲状旁腺激素 (PTH) 逆转，从而为使用基于PTH 的疗法管理 GIO 提供潜在作用。
钙稳态也受到糖皮质激素的不利影响。无论维生素 D 状态如何，由于十二指肠活性钙转运蛋白的表达减少，使用糖皮质激素会降低肠道吸收钙的能力。
肾小管对钙的重吸收也受到糖皮质激素的抑制，并且这些低钙刺激可能导致服用糖皮质激素的患者发生继发性甲状旁腺功能亢进症。
此外，糖皮质激素似乎也直接影响 PTH 的分泌，骨细胞上 PTH 受体数量和亲和力的增加可能会增强对PTH 的敏感性。然而，虽然这种“甲状旁腺功能亢进”状态可能会导致初始阶段的骨质流失，但它似乎并不是长期GIO 的主要因素，因为组织形态测量表明骨转换的长期减少与甲状旁腺功能亢进所见的骨转换增加相反。
此外，典型GIO主要与松质骨丢失相关，而甲状旁腺功能亢进与皮质部位的骨丢失更相关。
糖皮质激素还通过改变下丘脑生长抑素的张力和抑制，对骨骼的各种合成代谢作用来抑制生长激素 (GH) 的分泌。使用重组人 GH (rhGH) 可促进糖皮质激素水平过高的个体的骨重建。
最后，促性腺激素的分泌可以被糖皮质激素抑制，导致雌激素和睾酮的产生减少，骨吸收增强。
肌肉损失和跌倒风险：
除了对骨骼健康的影响外，糖皮质激素还会对肌肉质量和力量产生负面影响，从而增加跌倒的风险。
糖皮质激素致肌肉萎缩的机制尚未完全确定，但似乎至少部分是由于萎缩相关基因 Atrogin1、MuRF1 和MUSA1（编码 E3 泛素连接酶）的上调和肌肉中 NOTCH 信号通路表达的显著增加。
当存在过量的糖皮质激素时，也观察到肌原纤维蛋白降解增加。
除了肌肉骨骼系统之外，糖皮质激素还可以通过促进白内障的发展来损害视力。
此外，糖皮质激素对情绪、认知、记忆和行为有过多的神经精神影响；至少这些非肌肉骨骼系统影响中的一些可能会导致跌倒的风险。
小 结
GIO的治疗
如前所述，尽管认识有所提高， 只有四分之一的患者开始糖皮质激素治疗时接受了最佳的骨质疏松症治疗，在年轻患者（<50岁）和男性患者中缺乏更明显。尽管 GIO 被认为是一个相当大的问题，但这种“治疗差距”似乎与欧盟 (EU27) 在治疗绝经后骨质疏松症中所看到的相似。
一般注意事项
鉴于糖皮质激素的使用是骨质疏松症最常见的医源性原因，GIO应被视为一种很大程度上可预防的疾病。
第一步是尝试在剂量和持续时间方面尽量减少口服糖皮质激素的使用。例如，在适当的情况下，吸入或外用糖皮质激素应优先于口服给药，并应考虑使用不影响糖皮质激素的药物。然而，应该记住，任何潜在的炎症性疾病也会导致骨质流失，因此考虑到使用糖皮质激素的益处和风险，应用足够剂量的糖皮质激素来控制潜在的疾病也很重要。
如果认为需要糖皮质激素治疗，还应考虑预防 GIO，包括尽早启动抗骨质疏松症干预措施。基线评估应包括骨折风险评估，包括BMD 和血清 25-羟基维生素 D、钙和肌酐水平。站立高度作为未来测量的基线，可能还有椎骨骨折评估或脊柱 X 光片，对于将接受泼尼松龙 ≥ 7.5mg/天或等效剂量的患者可能是值得的。对服用糖皮质激素的患者进行骨骼保护的实际干预阈值因国家和指南而异。在没有使用诸如FRAX 之类的工具进行绝对骨折风险评估的情况下，通常越来越多地使用其他几个参数来指导干预，包括患者的年龄（例如，≥70岁）、糖皮质激素使用的日剂量和持续时间（例如，≥3月）、BMD T 值（例如，≤–2.5）和脆性骨折史。
治疗建议
过去几年发布了若干关于 GIO 的指南（如下）。
在临床实践中，骨质疏松症的管理，尤其是干预的阈值，可能会有所不同，因为它们取决于每个国家的卫生保健政策、资源、治疗可用性和成本。
GIO非药物性预防：
应评估所有开始或接受长期糖皮质激素治疗的患者，并就改善营养、降低跌倒风险的策略提供建议和其他生活方式的改变（大约每1-2 年进行一次审查，如果发生跌倒则更早）。
实现和维持足够的（膳食）钙摄入量（即每天 700-1,200 毫克）和维生素 D 状态（25-羟基维生素 D 的血清水平20 ng/ml或≥50 nmol/l)，必要时使用适当的补充剂。美国风湿病学会建议每天摄入1.0-1.2 g 钙和 600-800 IU 维生素 D。
生活方式的改变包括均衡饮食、将体重控制在推荐范围内，戒烟、避免过量饮酒以及针对个体患者量身定制的定期负重或抗阻运动。
GIO药物预防：
GIO 药物干预的批准基于与绝经后骨质疏松症中观察到的BMD 变化相当；此外，考虑到潜在疾病、患者年龄和合并症的异质性，以及所用糖皮质激素的类型、剂量和持续时间的可变性，GIO 环境中的研究设计是复杂的。
目前，治疗选择范围从抗再吸收、抑制破骨细胞活性和减少骨转换的药物（例如，狄诺塞麦和口服和静脉注射双膦酸盐）到合成代谢药物，以有利于平衡的方式刺激骨转换、骨形成（例如，特立帕肽）。总的来说，尤其是在使用糖皮质激素的骨折风险高的患者中，应尽早考虑进行骨保护治疗，并且只要患者接受中剂量或高剂量的糖皮质激素治疗，就应该持续治疗。
双膦酸盐是 GIO 中使用最广泛的药物，口服阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐和静脉注射唑来膦酸被广泛批准用于该适应症。即使在最佳遵守剂量说明的情况下服用，口服双膦酸盐也很难吸收(<1%)，在含有钙、铝或镁的食物或饮料存在下，吸收会进一步降低。
唑来膦酸能够作为许多患者使用的一线替代品，对有胃肠道问题或依从性差的患者特别有用。唑来膦酸禁用于肾功能减退（肌酐清除率 <35 ml/min）的患者，最常见的不良反应是流感样症状，这些症状通常是短暂的，可通过标准治疗（如扑热息痛）控制。糖皮质激素的使用是否会影响这种急性期反应的发生率尚不清楚，但总的来说，在 GIO 的情况下，双膦酸盐的使用通常具有良好的耐受性，治疗组和安慰剂组之间报告的不良反应数量没有统计学显著差异。关于双膦酸盐使用与心血管不良事件之间潜在关系的数据相互矛盾，而且骨折高危患者的获益风险比可能是有利的。
双膦酸盐在骨质疏松症治疗中的一些潜在并发症有些令人担忧，即与双膦酸盐相关的颌骨坏死和非典型股骨骨折。也有报道称使用糖皮质激素会增加这两种并发症的风险，与未使用糖皮质激素的患者相比，接受糖皮质激素和双膦酸盐治疗的患者下颌骨坏死似乎发生得更早且严重程度更高。因此，应建议服用糖皮质激素的患者保持良好的口腔卫生，尤其是同时服用双膦酸盐的患者。对非典型股骨骨折的担忧，特别是在接受双膦酸盐治疗并发展为 GIO 的患者出现不明原因的大腿或腹股沟疼痛，应考虑股骨影像学检查。
地诺单抗是 RANKL 的全人源单克隆抗体，RANKL 是破骨细胞发育和活性的主要调节剂，在骨质疏松症的情况下每 6 个月通过皮下注射给药。在一项为期2年的随机盲法研究中，地诺单抗治疗 GIO 的疗效和安全性与口服利塞膦酸盐的疗效和安全性进行了比较，该研究对 795 名接受≥7.5 mg/天口服泼尼松（或等效药物）治疗<3个月的患者进行了对比（发起者）或≥3个月（继续）在初始组中，狄诺塞麦治疗期间腰椎 BMD 的增加比利塞膦酸盐治疗期间显著更多。
狄诺塞麦通常耐受性良好。急性不良反应主要与低钙血症有关，特别是在维生素 D 缺乏和肾功能损害的情况下；对于易患低钙血症的患者，建议在每剂狄诺塞麦之前和首次给药后2 周监测血清钙水平。与双膦酸盐不同，停止狄诺塞麦治疗后会出现骨质快速流失，在几个月内恢复到治疗前的骨折风险水平。在高危患者中，尤其是那些已有椎骨骨折的患者，停用狄诺塞麦可能会增加多发性椎骨骨折的风险。因此，如果考虑停止狄诺塞麦治疗，患者应改用另一种抗吸收疗法。然而，停用狄诺塞麦后的最佳双膦酸盐方案目前尚不清楚，但研究正在进行中。狄诺塞麦治疗期间颌骨坏死和非典型股骨骨折的风险似乎与双膦酸盐治疗期间观察到的风险相似。
特立帕肽：由于抑制骨形成在 GIO 的发病机制中起主要作用，骨合成代谢药物似乎提供了首选的治疗选择。在一项随机、双盲口服阿仑膦酸钠研究中，每日皮下注射特立帕肽(20 µg) 使 GIO 患者脊柱和髋部 BMD 显著增加。此外，在特立帕肽治疗期间还观察到新椎体骨折发生率的统计学显著降低。
特立帕肽具有良好的安全性。虽然 GIO 患者在特立帕肽治疗期间血清钙水平较给药前升高相当常见，在临床实践中具有临床意义的高钙血症要少得多。使用特立帕肽的主要限制是其成本远高于其他治疗方案，以及每日皮下给药对依从性的潜在影响。高昂的成本导致特立帕肽在许多国家被保留用于骨折风险非常高的患者（例如，老年人开始使用大剂量类固醇，或存在极低的BMD 或多发性骨折病史）。然而，鉴于 GIO 患者的 BMD 和椎体骨折结果优于阿仑膦酸钠，特立帕肽可被视为骨折风险最高的患者的替代一线选择。
监测骨保护治疗
GIO 骨保护治疗的目标是降低骨折风险。由于难以评估骨折降低风险，因此在 GIO 中监测骨质疏松症治疗的目的是确保依从性，目的是识别不良或不充分的反应，以决定是否需要转换治疗，或者在治疗可能中断的情况下做出足够的反应。因为在糖皮质激素治疗的前12 个月内 GIO 的骨质流失率最高，特别是在接受高剂量糖皮质激素治疗时，1 年时的基线和随访 BMD 测量值对于评估治疗反应是合理的，然后以适当的时间间隔（例如，每 2 年）连续测量。当怀疑发生椎骨骨折时，应将复查脊柱成像（例如，椎骨骨折评估）与 BMD 测量相结合，无论是由于身高下降还是有背痛的暗示。在绝经后骨质疏松症的情况下，骨转换标志物在评估对骨质疏松症治疗的反应方面具有既定作用。
骨质疏松症治疗失败的定义：GIO 的治疗可能与其他形式的骨质疏松症相似，即当治疗期间发生两次或更多次骨折时，当骨重塑标志物（GIO 中的 CTX）连续测量没有被抗再吸收治疗抑制时，或 BMD 继续降低。
对于BMD，一些指南规定了阈值（例如，BMD 损失至少为每年 10%或BMD 下降≥0.03 g/cm2或 BMD 损失高于最不显著的变化（从BMD 测量的精度误差得出的阈值）。治疗失败通常表明需要重新评估依从性，特别是口服双膦酸盐，以及治疗转换的可能性（从口服到静脉或皮下给药，或从抗吸收剂到合成代谢剂）。
结 论
糖皮质激素作为免疫抑制剂被广泛并成功地用于各种炎症。长期或大剂量使用糖皮质激素会对骨骼产生不利影响，导致 GIO 和骨折风险增加。虽然复杂，但其机制涉及在使用糖皮质激素的初始阶段增加破骨细胞功能，随后成骨细胞和骨细胞凋亡导致骨形成下降。
GIO 应被视为一种很大程度上可预防的疾病；策略包括最小化糖皮质激素剂量和治疗持续时间，结合非药物管理，如生活方式建议。应考虑对所有骨折风险增加的患者进行药物干预，因为有充分的证据可以预防骨质流失，这意味着预防骨折具有有利的风险比。
知识点回顾