对话开拓药业：PROTAC，重燃小分子药物研发
抗体药物的未来看ADC是近两年显露出的一种趋势，那么，小分子药物的未来看什么？
PROTAC，或许已成为很多人心中的一个答案。
成立于2009年的开拓药业以研发小分子创新药起家，目前管线中有多款处于临床开发的小分子药物，其中，进展最快的是AR抑制剂普克鲁胺和福瑞他恩。普克鲁胺目前正同时在转移性去势抵抗性前列腺癌患者（中国III期/美国II期试验）、转移性乳腺癌患者（中国Ic期试验）以及COVID-19患者（巴西III期试验）中开展临床试验；福瑞他恩针对雄激素性脱发患者的中国II期临床试验正在进行中，美国Ib期临床试验已于2020年中完成入组。
2018年下半年，考虑到PROTAC技术有可能会是颠覆小分子药物研发的一种非常有潜力的新技术，结合公司多年来在靶向AR的药物研发方面积累的丰富经验，开拓药业正式启动了基于PROTAC技术的小分子AR降解剂的研发。
“自PROTAC技术问世以来，我们一直在跟进这一技术的发展，该领域走在最前列的Arvinas最先尝试的靶点就是我们深耕多年的AR，这对于我们进入PROTAC领域是一个天然的优势。在2018年第四季度，为了尽快将这一先进技术融入开拓的管线中，我们正式启动了PROTAC项目。”开拓药业副总裁/研究院院长马连东博士说道。
那么，谁来做PROTAC项目？开拓选择了“自己人”。
“从药物设计方面来看，我们认为原有团队具有做PROTAC的潜力。众所周知，PROTAC分子由3部分组成：靶蛋白的结合物（binder）、Linker、E3连接酶的结合物。开拓想要开发靶向AR的PROTAC，就相当于同时在做3个药物化学项目：AR binder、E3连接酶binder以及linker。其中，AR binder，即可与AR结合的分子，公司已经有了多年的开发经验；E3连接酶binder目前业界公用的也就几个；因此，公司需要下大功夫的其实就是在linker的开发上，而这也是整个业界在做PROTAC的过程中统一的难题。” 开拓药业副总裁许若博士解释道。
从预立项，到正式立项，到筛选出候选化合物，再到递交IND申请，开拓药业共花了两年半的时间。而从此次IND申请的独特的适应证——雄激素性脱发和痤疮——来看，开拓药业在PROTAC技术的布局方面有着明显不同寻常的考虑。
PROTAC由3部分组成，分子量较大，因此具有一些不利成药的物化性质，口服生物利用度不佳是其中一大障碍。而开拓药业参考其管线中一种外用的AR抑制剂福瑞他恩，转换思路，决定绕过口服利用度这一障碍，开发一款外用的、局部皮肤给药的AR降解剂。
开拓药业副总经理陈洁博士表示：“我们希望首先通过开发非口服的PROTAC药物来验证这一开创性的技术是否可以成药，同时也正在研发口服的靶向AR的PROTAC。此外，我们所选择的雄激素性脱发和痤疮这两个适应证都有巨大的未满足的临床需求。如果我们能够在通过开发外用AR降解剂证实PROTAC技术成药性的同时，为这两种疾病的患者带来前所未有的新疗法，这也是非常有意义的。”
雄激素性脱发和痤疮这两种疾病都与雄激素通路过度活跃有关。在雄激素性脱发中，二氢睾酮（DHT，一种雄激素）与毛囊细胞中的雄激素受体（AR）结合，经历复杂的酶促反应后，最终使得毛囊收缩，导致雄激素性脱发。
受生活方式和压力等因素影响，全球各年龄群体脱发问题越发严重。以男性为例，根据弗若斯特沙利文报告，截止2018年底，中国年龄30到70岁男性雄激素性脱发患者有9300万，美国同类患者有3100万。与惊人的患者数量不相符的是，目前经美国FDA批准上市用于治疗雄激素性脱发的药物仅2款，分别是1997年获批的非那雄胺（保法止，作用机制为抑制雄激素DHT的合成）和1988年获批的米诺地尔。过去22年里，无针对该疾病的新药获FDA批准上市（度他雄胺分别于2009年和2015年在韩国和日本获批用于治疗雄激素性脱发，但美国FDA仅于2001年批准其用于治疗良性前列腺增生）。更不可忽视的是，已有的这两款药物均存在显著局限性和副作用。其中，非那雄胺（保法止）为口服用药，仅对男性患者功效显著，且可能造成性功能障碍，米诺地尔则缺乏明确的作用机制。也正是由于雄激素性脱发治疗领域极度缺乏安全、有效的治疗手段，许多患者转而选择未经临床证明的非处方药和消费类产品。
与雄激素性脱发患者一样，痤疮患者也强烈需要疗效和安全性经过临床检验的治疗手段。据行业数据统计，截止2018年年底，全球年龄介于10岁至25岁的痤疮患者数量超过1.5亿，这种慢性炎症性皮肤病目前常见治疗方法包括使用激素、局部治疗、全身抗生素及异维A酸。一个可喜的消息是，2020年8月， FDA批准了近40年来首款具有创新作用机制的痤疮药物——Winlevi（Clascoterone，1%乳剂）上市，用于治疗12岁及以上患者的痤疮。
由Cassiopea公司开发的Clascoterone是一款同类首创（first-in-class）外用AR抑制剂，作用机制是与皮脂腺和毛囊内的AR结合，阻断体内雄激素特别是DHT与AR的相互作用。据悉，Cassiopea公司也正在开发Clascoterone作为雄激素性脱发的治疗手段，相关II期临床试验正在进行中。
Clascoterone的成功上市给了同处于开发AR靶向药物治疗雄激素性脱发和痤疮第一梯队的开拓药业更大的信心，在积极推动处于临床开发阶段的外用AR抑制剂福瑞他恩的同时，公司加速了基于PROTAC技术的外用AR降解剂的研发。
在临床前研究中，开拓药业的外用AR降解剂展现出了良好的安全性。疗效方面，以痤疮模型为例，虽然使用AR抑制剂和AR降解剂治疗后，痤疮缩小到相似的大小。但是组织分析表明，经AR降解剂治疗后的组织，更像健康组织。尽管背后的机理还需进一步研究，但这是AR降解剂表现出的一种潜在优势。另一潜在优势是，基于AR降解剂的催化活性，剂量、用药频率可能会更低，从而为患者带来更大的便利性。
此次，国内IND申请获受理无疑是开拓药业PROTAC项目开发的一个里程碑。据悉，此款外用AR降解剂美国IND申报也正在准备中，计划于2021年第一季度递交申请。“开拓药业针对雄激素性脱发和痤疮患者开发的AR抑制剂和AR降解剂具有明确的作用机制，且均为局部给药，直接作用于皮肤靶向治疗部位，有潜力降低副作用，为这两类疾病患者带来更安全、更有效、依从性更高的新药，进而改变雄激素性脱发和痤疮市场的未来格局。”许若博士说道。
陈洁博士表示，PROTAC项目GT20029作为开拓药业第六款临床开发药物，我们希望尽快在临床使用上探索它的安全性、有效剂量和用药频率，寻求PROTAC应用于临床局部治疗的创新药物策略。
基于PROTAC技术开发蛋白降解剂之所以被认为有掀起小分子药物研发新浪潮的潜能，与该技术展露出的多方面不同于传统小分子抑制剂的独特优势有关。
PROTAC技术最大的优势之一是能够使靶点从“无成药性”变成“有成药性”。传统的小分子抑制剂需要与目标蛋白有很强的结合，通常是与活性位点结合，然而，据估计，人类细胞中80%的蛋白缺乏这样的位点。由于PROTAC只需要与目标蛋白弱结合就可以特异性地“标记”它，因此，目前蛋白质组中~80%不可成药的蛋白可能都能够用PROTAC技术来解决。
不过，值得一提的是，目前在研的大部分PROTAC药物都是靶向可成药的靶点，甚至是已有小分子抑制剂上市的靶点。这种开发策略虽然保守，但也具有重要的临床意义。一方面，业界是希望通过先研发针对可成药靶点的小分子PROTAC，证明该技术的成药性，另一方面，开发可成药靶点的降解剂有望克服相应的小分子抑制剂的耐药性问题。以AR靶点为例，大多数接受AR抑制剂恩扎卢胺治疗的患者会因为癌细胞产生AR突变等情况产生耐药性。而靶向AR的蛋白降解剂可能能够催化多种突变蛋白的降解，从而在一定程度上克服或减少耐药性的产生。
“耐药有两种机制，一种是蛋白发生突变，与传统小分子抑制剂无结合力，另一种是应激机制，当机体感觉到这种蛋白少了后，会产生更多这种蛋白。对于第二种耐药机制，基于催化属性，PROTAC能够有效克服；但PROTAC克服第一种耐药机制的潜力还有待评估，从Arvinas最新的数据来看，有些AR突变，AR降解剂ARV-110能够降解如T878、H875 ，但也有突变，ARV-110未显示降解活性，如L702H和AR-V7突变。“许若博士解释道。
PROTAC药物的另一优势是其不同于小分子抑制剂的催化活性。与每一个小分子抑制剂只能作用一个蛋白分子不同，PROTAC分子的工作原理是招募一个选定的E3连接酶与一个特定的致病蛋白接近，这样致病蛋白就可以被泛素标记，然后被蛋白酶体降解为小肽。致病蛋白被降解后，PROTAC分子会被释放，继续降解任务。也就是说，每个PROTAC分子可以降解很多个致病蛋白，所以，理论上，基于PROTAC开发的药物很低的剂量就达到很好的疗效。
当然，作为一项新技术，PROTAC也存在很多问题亟须解决，其中，降低分子量、缩短linker，甚至想办法去掉linker（如开发分子胶降解剂）是业界正在努力的重要方向之一。此外，寻找更多可用的E3泛素连接酶及其结合物是未来工作的重点之一。因为，在≥632个人类E3泛素连接酶中，约270个被认为与泛素蛋白酶体系统有关，目前只有不到10个被用于靶向蛋白质降解。另一些潜在需要解决的问题包括，如何改善大规模生产方案，提高产率，从而降低成本？如何克服PROTAC的耐药性，即当PROTAC分子无法降解某些蛋白突变体时该如何应对？
展望未来3-5年，PROTAC领域会取得哪些突破，许若博士指出，一方面，靶向可成药靶点的PROTAC分子可能会获批上市；另一方面，一些靶向不可成药靶点的PROTAC分子会被开发出来，展现出PROTAC技术真正的优势，从而为一些目前难以治疗的疾病探索新的革命性疗法。开拓药业在未来几年，也将扩展PROTAC药物的适应证研发（目前公司正在积极研发用于治疗前列腺癌的口服AR降解剂），同时针对一些不可成药的靶点开发PROTAC分子。公司也将注重PROTAC平台的升级，在linker和E3连接酶结合物开发方面继续探索，并寻找解决大规模生产难题的有效方案。
马连东博士则表示：“作为一种开创性技术，PROTAC的潜力是无限的，尤其在靶向不可成药靶点方面的应用非常令人期待。前些年，制药界的大部分热情都投放在了大分子生物药，而PROTAC技术的出现填补了小分子靶向药研发的一些空白，包括针对难成药靶点、克服小分子抑制剂耐药性等，PROTAC技术重燃了小分子药物公司的研发热潮。随着学术界、产业界以及投资界都加大对这一技术的投入，相信PROTAC会给药物研发带来颠覆性的影响。”