多取代环戊烯酮合成再添新方法
对于有机合成而言，如果能在单个反应中构建多个C-C键，那么就能极大地增加分子的复杂性，当这些反应模块化时，便可快速生成复杂分子库。例如：炔烃的分子间碳甲酰化反应，该反应的关键在于分子改组策略：首先通过Pd催化剂将芳族酰氯解构为芳基、CO和Cl片段；然后通过炔烃的连续碳金属化、CO重新插入和C-H键还原消除将Pd中心的单个片段合并，从而得到碳甲酰化产物。那么，这种独特的反应模式能否用于环戊烯酮的构建呢？环戊烯酮广泛存在于天然产物、生物活性分子以及关键的合成中间体中，而传统的合成方法通常是通过Pauson-Khand反应（PKR）或Nazarov环化进行的，尽管有一定的应用，但是合成过程繁琐。分子间PKR可以实现环戊烯酮的一步合成（图1a，左），但实际上却不太可行，原因在于：（1）烯烃的反应性低；（2）对烯烃组分的区域选择性控制不可靠；（3）需要过量的有害化学物质（如加压的CO气体或化学计量的钴-羰基络合物）。尽管可以通过预先安装可裂解的导向基以及使用CO替代物和低毒性金属催化剂/试剂来拓展烯烃的范围，但目前尚未有通用的解决方案。此外，利用Co/Rh和Ni催化剂实现不饱和羰基化合物与炔烃的环化反应则为制备环戊烯酮提供了另一种选择（图1a，右）。
图1. 研究背景及本文的工作。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
在此基础上，苏黎世联邦理工学院的Bill Morandi教授课题组设想能否利用先前的碳甲酰化过程来构建环戊烯酮（图1b）？也就是说，碳甲酰化反应的关键中间体I是否可以转移至分子内环化反应。近日，他们报道了一种钯催化的多组分反应来制备多取代环戊烯酮的普适策略，即通过炔烃、α,β-不饱和酰氯（同时作为烯烃和CO源）和氢硅烷的分子间重组过程生成三个新的C-C键（图1c）。与现有的合成方法相比，该方法具有以下特征：（1）从头反应设计，可以耐受各种烯烃底物；（2）无需使用加压CO，安全实用；（3）易于在C5-位上生成季碳中心。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上。
图2. 条件筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
首先，作者将α,β-不饱和酰氯（1a）、炔烃（2a）、Pd预催化剂和一系列膦配体结合使用来探究反应条件，并确定了几种合适的膦配体，同时未观察到碳甲酰化产物，这有效地验证了上文提到的假设：即碳甲酰化过程确实可以中断以提供环戊烯酮。研究表明，用缺电子的单膦配体MP1时3a收率最佳。尽管使用MP1以外的三芳基膦收率中等，但产率对磷与Pd的比例以及膦配体的电性都具有依赖性（图2），且P/Pd比的增加会阻碍反应的进行。这可能是由于分子内环化所需的烯烃与Pd物种的配位受阻。此外，所需产物的产率与三烷基硅烷的空间体积成正比。廉价的大位阻三异丙基硅烷（iPr3SiH）效果最好。值得一提的是，该催化剂体系具有高活性，当催化剂的负载量较低（1.0、0.5和0.2 mol％）时，所需产物的产率分别为95％、82％和53%。在不存在配体或Pd前体催化剂的情况下，未有3a形成。其他过渡金属催化剂（如Ni(cod)2、Co2(CO)8、[Rh(cod)Cl]2或[Ir(cod)Cl]2）都无法催化该反应。
接下来，作者考察了该反应的底物范围（图3）。β-二烷基、β-二芳基取代和β-单取代的烯酰氯都具有良好的耐受性，均提供单个区域异构体，特别是3a还能以数克规模（50 mmol，7.1 g）进行，收率73％。值得注意的是，该反应可以构建多个具有挑战性的季碳中心（3b-3f），包括螺环。大位阻的β-芳基烯酰氯（3k-3o）具有出色的收率，而其他芳基取代的酰氯无论电性如何，均具有中等至良好的收率。该反应还可以耐受各种官能团，包括醚（3b、3l、3q、3r、3ac）、烯烃（3d）、氨基甲酸酯（3f）、腈（3z、3an）、酯（3m、3w）、醛（3x）、砜（3y）、卤素（F：3u、3ad、3af；Cl：3o、3s；Br：3t；I：3ab）和硝基（3aa）。带有杂环的酰氯，如噻吩（3ah、3aj）和呋喃（3ag、3ai）也是有效的反应配偶体。当与Ghosez试剂结合使用时，可直接从α,β-不饱和羧酸出发原位生成酰氯（3d、3f、3x），例如：可将香叶酸平稳地转化为相应的环戊烯酮（3d）。
值得注意的是，丙烯酰氯可以同时用作乙烯和一氧化碳替代物（3ak），这样就解决了传统PKRs反应的局限性。此外，该反应还适用于带有甲基（3al）、氟原子（3am）、氰基（3an）和苯基（3ao）的α-取代和α,β-二取代的烯酰氯。在2,3-二苯基丙烯酰氯的反应中，除了得到目标产物外（3ao-1），还观察到异构化产物（3ao-2）。同样地，带有共轭二烯的山梨酰氯进行反应时也得到远端烯烃异构化的产物3ar（E/Z = 82:18），且E/Z异构体可分离。对于α,β-不饱和酰氯的全取代体系而言，3-甲基-1H-茚-2-羰基氯也能提供所需的三环化合物（3ap）。另外，无环四取代的烯酰氯也能实现这一转化，产生两个异构体（3aq-1和3aq-2），这可能是由于Mizoroki−Heck型偶联后进行β-H消除所致。
图3. 不饱和酰氯底物范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
官能团化的二烷基炔烃也能有效地参与该反应（图4），例如环状炔烃（3bc）、二芳基炔烃（3bf）、双三甲基硅基炔烃（3bg）、烷基-硅烷基炔烃（3bk-3bp）以及芳基-硅烷基炔烃（3bh）均能以中等至优异的产率进行反应。值得一提的是，在不降低区域选择性的情况下，也可以耐受体积庞大的三异丙基硅基（3bp）。此外，该反应还能耐受多种官能团，如烷基氯（3bb）、邻苯二甲酰亚胺（3bu）、酯基（3bv-3bx、3cb）、氨基甲酸酯（3cc）、硅醚（3bo）以及S和N-杂芳基（3bz和3ca）。虽然对于非对称的芳基烷基（3bi、3bj）和烷基烷基（3bq-3bv）炔烃观察到的区域选择性可忽略不计，但对于空间差异化的非对称炔烃（3bt）而言，会优先选择空间位阻较大的位点进行烯基插入以最大程度地减小碳钯化期间的空间排斥。但是，相对于β-位带有极性官能团的炔烃（3bw-3cc），往往会导致相反的区域异构体，从而导致导向基链位于相应环戊烯酮的2位。不过，末端炔烃未能得到相应的环戊烯酮。
图4. 炔底物范围。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
从理论上来讲，该反应的三种原料和试剂组合起来可以获得四种产品。虽然3a是在标准反应条件下唯一观察到的产物，但是在没有膦配体的情况下，得到了它的区域异构体（4a），证明了配体控制反应的区域选择性（图5a）。此外，Rh（I）是一种常用的羰基化催化剂，它显示出与α,β-不饱和酰氯的独特反应性，即立体选择性地形成了氢酰化产物（5a）。在本文的研究中，作者发现将苯乙酰氯置于反应条件下会导致酰氯的还原脱羰，从而得到甲苯。因此，作者认为该化合物可以作为羰基化反应中的新型一氧化碳替代物。如图5b所示，当苯乙酰氯与碘乙烯反应时，以中等收率和极佳的区域选择性得到环戊烯酮产物（3as），实现了四组分反应。其他的乙烯基（拟）卤化物则需要更苛刻的反应条件或外源氯化物源以提高其转化率（3at和3au），这表明各种乙烯基（拟）卤化物也可用于四组分反应，以获得所需的环戊烯酮产品。值得一提的是，用芳基锡烷（碳亲核试剂）代替氢化物亲核试剂也能以58%的收率得到五取代产物（3av），而后者无法通过PK型反应直接获得。
图5. 合成应用。图片来源：J. Am. Chem. Soc.
总结
Bill Morandi教授课题组利用分子重组过程开发了炔烃、α,β-不饱和酰氯和氢硅烷的分子间反应，制备了一系列环戊烯酮且无需使用一氧化碳。此外，作者还将反应性扩展到不同的过程，展示了使用分子重组策略的优势，为开发大量无CO羰基化反应的新策略奠定了基础。
Modular Cyclopentenone Synthesis through the Catalytic Molecular Shuffling of Unsaturated Acid Chlorides and Alkynes
Yong Ho Lee, Elliott H. Denton, Bill Morandi
J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 20948-20955, DOI: 10.1021/jacs.0c10832