【新药速递】首个获批的口服低甲基化制剂-INQOVI
2020年7月7日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了INQOVI® (decitabine and cedazuridine)，用于骨髓增生异常综合症（MDS）和慢性骨髓单核细胞白血病（CMML）成人患者的治疗。INQOVI是一种核苷代谢抑制剂地西塔滨（decitabine）与一种胞苷脱氨酶抑制剂西达苏里定（cedazuridine）组成的新的口服组合疗法。此前，FDA已授予Inqovi治疗MDS和CMML的孤儿药资格（ODD），此次申请也获得了FDA的优先审查，作为Orbis项目的一部分，FDA与国际机构同行合作审查了这一申请。此次批准，基于两项期临床试验（NCT02103478和NCT03306264）的积极结果。INQOVI的推荐剂量为在28天周期的第1-5天每天1片（含35毫克地西他滨和100毫克西达苏里定），至少4个周期，直到疾病进展或出现不可接受的毒性反应。Inqovi由日本药企大冢制药（Otsuka Phamra）全资子公司Astex制药公司开发。
药效学与药代动力学
地西他滨是一种核苷代谢抑制剂，经磷酸化、直接掺入DNA、抑制DNA甲基转移酶从而发挥作用，引起DNA的低甲基化和细胞的分化和/或凋亡。地西塔滨在体外抑制DNA甲基化，在此浓度下不会引起DNA合成抑制。地西塔滨诱导癌细胞低甲基化，从而可以恢复对细胞分化和增殖至关重要的基因的正常功能。胞苷脱氨酶（CDA）是一种催化胞苷降解的酶，包括胞苷类似物地西塔滨。胃肠道和肝脏中高水平的CDA会降解地西塔滨，并限制其口服生物利用度。西达苏里定是一种CDA抑制剂。西达苏里定与地西塔滨合用可增加地西塔滨的全身暴露量。
在MDS和CMML患者中，第一次服用INQOVI后，与静脉注射地西他滨相比，第一次给药后的地西他滨时间浓度曲线下面积（AUC）的几何均值比（GMR）为60%（90% CI：55，65）；连续5次每日一次给药后，与第5天静脉注射地西他滨相比， AUC的GMR为106%（90% CI: 98，114）；与静脉滴注地昔布滨相比，连续5次给药累计的地西他滨AUC 的GMR为99%（90% CI：93106）。INQOVI药代动力学的详细数据见下表。
临床试验
INQOVI在ASTX727-01-B研究中进行评估，该研究是一项开放标签、随机、2周期、2序列交叉研究（NCT02103478），包括80名患有MDS（国际预后评分系统[IPSS]中-1、中-2或高风险）或CMML患者。患者随机1:1分组，在第1周期口服INQOVI，在第2周期静脉注射地西他滨20mg/m2。另一组相反顺序给药，INQOVI和地西他滨均在28天周期的第1天到第5天每天1次给药。从第3周期开始，所有患者在每28天周期的第1天到第5天每天口服一次INQOVI，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。随机分组按IPSS风险水平分层。80例患者中有12例（15%）在接受INQOVI治疗后继续进行干细胞移植。
试验的主要终点包括完全缓解率（CR）和从依赖输血到不依赖的转化率。中位随访时间为24.0个月（范围：12.0至28.8个月），中位治疗持续时间为6.6个月。试验结果显示，INQOVI治疗的完全缓解率为18%（95% CI：10，28），完全缓解中位持续时间为8.7个月（范围：1.1至18.2个月）,达到CR的中位时间为4.8个月（范围：1.7至10.0个月）。
在41例基线检查时依赖红细胞（RBC）和/或血小板输注的患者中，有20例（49%）在基线后连续56天内不依赖于红细胞和血小板输注。在基线检查时不依赖红细胞和血小板输注的39例患者中，25例（64%）在基线后的连续56天内保持不依赖输血。
在另外一项开放标签、随机、2周期、2序列交叉研究ASTX727-02（NCT03306264）中，共纳入了133名MDS或CMML患者。分组和给药方式和ASTX727-01-B一样。试验的主要终点除了完全缓解率和从依赖输血到不依赖的转化率外，还包括INQOVI口服和静脉输注地西他滨5天后地西他滨AUC的比较。试验的中位随访时间为12.6个月（范围：9.3至20.5个月），中位治疗持续时间为8.2个月。
试验结果显示，INQOVI治疗的完全缓解率为21%（95% CI：15，29），完全缓解中位持续时间为7.5个月（范围：1.6至17.5个月）,达到CR的中位时间为4.3个月（范围：2.1至15.2个月）。
在57例基线检查时依赖红细胞和/或血小板输注的患者中，有30例（53%）在基线后连续56天内不依赖于红细胞和血小板输注。在基线检查时不依赖红细胞和血小板输注的76例患者中，48例（63%）在基线后的连续56天内保持不依赖输血。
不良反应
INQOVI的安全性在临床研究ASTX727-01-B和ASTX727-02的汇总人群中进行了评估。在接受INQOVI治疗的患者中，有61%的患者给药超过6个月或更长时间，有24%的患者给药超过1年。接受INQOVI治疗的患者中有68%出现严重不良反应。严重不良反应>5%的患者包括发热性中性粒细胞减少症（30%）、肺炎（14%）和败血症（13%）。致命的不良反应发生率为6%。其中包括败血症（1%）、败血症性休克（1%）、肺炎（1%），呼吸衰竭（1%），脑出血、猝死各1例。在接受INQOVI治疗的患者中，有5%因不良反应而永久停药。导致永久停药的最常见的不良反应是发热性中性粒细胞减少症（1%）和肺炎（1%）。有41%的患者因不良反应而出现用药中断，导致中断的不良反应包括中性粒细胞减少症（18%）、中性粒细胞减少症（8%）、血小板减少症（6%）和贫血（5%）。接受INQOVI治疗的患者中有19%因不良反应而导致剂量减少。导致减少剂量的不良反应包括中性粒细胞减少（12%）、贫血（3%）和血小板减少（3%）。
最常见的不良反应（≥20%）为疲劳、便秘、出血、肌痛、粘膜炎、关节痛、恶心、呼吸困难、腹泻、皮疹、头晕、中性粒细胞减少症、水肿、头痛、咳嗽、食欲下降、上呼吸道感染、肺炎、转氨酶升高。最常见的3级或4级实验室异常（≥50%）是白细胞减少、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少和血红蛋白下降。