CD19/CD22双靶点CAR-T赛道火热，斯坦福大学揭示I期临床数据 | Nature子刊
自2017 年 8 月诺华的 CD19靶向CAR-T细胞疗法 Kymriah 获FDA批准上市以来，全球目前共有5款批准上市的CAR-T产品，其中4款都以CD19为靶点。
靶向CD19的CAR-T细胞（CAR19）和NK细胞具有令人印象深刻的抗肿瘤作用，这推动了治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤范式的改变。然而，大多数接受CAR19治疗的患者都会经历疾病进展。据报道，在接受CAR19治疗后复发的急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中，30%–95%的复发患者出现了与细胞表面CD19缺失相关的疾病进展。
而从先前多款CD19/CD22双靶点CAR-T已公布的临床数据看，总体来说安全性比单靶点要好，有效性（ORR）在70%–100%之间，显示了这类CAR-T疗法积极的临床应用前景。
部分进入临床开发阶段的CD19/CD22双靶点CAR-T项目
（来源：医药魔方NextPharma数据库）
7月26日，美国斯坦福大学医学院的研究人员在 Nature Medicine 发表文章，公布了一项使用靶向CD19和/或CD22的双特异性CAR-T（CD19-22.BB.z-CAR）治疗B-ALL和大B细胞淋巴瘤（LBCL）的I期临床试验（NCT03233854）数据。
来源：Nature Medicine
本次试验中，39例患者被纳入两个队列（B-ALL，n=17; LBCL，n=22），其中38例患者接受了CD19-22.BB.z-CAR输注，1例LBCL患者因进展性疾病和败血症在淋巴清除（lymphodepletion）期间死亡。
CD19-22-CD8. BB.z-CAR包含一个编码抗CD19鼠源FMC63单链可变片段和全人源抗CD22m971单链可变片段的单顺反子（ɑCD19 vH-ɑCD22 vL-linker-ɑCD22vH-ɑCD19 vL），然后是CD8铰链和跨膜结构域、4-1BB共刺激和CD3ζ激活结构域。（来源：Nature Medicine）
接受输注的LBCL队列的中位年龄为69岁（范围25–78岁），所有LBCL患者均为CAR-naïve；B-ALL队列中，中位年龄为47岁（范围为26–68岁），71%的患者在同种异体造血细胞移植（HCT）后有进展，65%的患者曾接受过CD19定向治疗（包括1例接受过CAR-T的患者），29%的患者曾接受过CD22定向治疗。
研究的主要终点是确定在CliniMACS Prodigy（Miltenyi Biotec）中使用封闭系统制造符合既定标准的CD19/CD22 CAR-T细胞的可行性以及其使用安全性，次要终点为评估该疗法治疗成人B细胞恶性肿瘤的疗效。
试验的主要终点已经达到，在接受单采术的39例患者中，100%的患者成功制造出符合预定释放标准的CAR-T产品，97%的产品符合方案规定的剂量。并且，在剂量增加期间未发生剂量限制毒性。
CAR-T制造和临床试验方案。（来源：Nature Medicine）
疗效评估显示，在17例B-ALL患者中，100%的患者有应答，15例（88%）患者的最小残留疾病阴性完全缓解；在21例LBCL患者中，13例（62%）患者有应答，其中6例（29%）患者完全缓解。
来源：Nature Medicine
此外，研究还表明50%（5/10）的B-ALL患者和29%（4/14）的LBCL患者的复发与CD19缺失/低表达有关，但与CD22缺失/低表达无关。与CD19相比，CD19/22-CAR产品在CD22刺激下显示细胞因子产生减少。
总的来说，这项研究进一步表明抗原丢失/低表达是导致CAR-T细胞耐药性的主要原因，并将细胞因子的产生确定为CAR-T细胞效力的重要质量指标。未来的工作需要优化CAR-T细胞的多特异性靶向性，以提高这类疗法在B细胞恶性肿瘤和其他实体瘤和血癌中的疗效。
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