王若光教授专题之［用药安全］（36）依替米星、呋塞米（速尿）、盐酸坦索罗辛缓释胶囊、尼美舒利分散片
李大夫问：
患者月经周期30天，LMP：2017-9-4，现停经50天，尿HCG阳性，孕0产0，2017-10-6因泌尿系统结石行CT检查，2017-10-7静点依替米星0.2g qd，3天；静点呋塞米20mg qd，3天；口服盐酸坦索罗辛缓释胶囊0.4mg qn，4天；口服尼美舒利分散片0.1g bid，3天。患者犹豫孩子能不能要，请问王老师应该怎样给予咨询建议？
王若光 若光医学研究中心
这个用药有点乱呀。这几个药的药理毒理及妊娠和哺乳期用药的安全性资料如下：
依替米星
依替米星为氨基糖苷类半合成水溶性抗生素。体外抗菌作用研究显示：抗菌谱广，对多种病原菌有较好的抗菌作用。其中对大肠埃希杆菌、克雷伯氏肺炎轩菌、肠杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌及葡萄菌属等有较高的抗菌活性，对部分假单胞杆菌、不动杆菌属等具有一定抗菌活性，对部分庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和克雷伯氏肺炎杆菌，其体外MIC值仍在治疗剂量的血药浓度范围内。对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球菌（MRSA）亦有一定抗菌活性。药理作用机制是抑制敏感菌正常的蛋白质合成。
动物耳毒性试验结果可见肌内注射的耳毒性比其他氨基糖苷类抗生素偏低。与奈替米星相似。
孕妇及哺乳期妇女用药
孕妇使用依替米星前必须充分权衡利弊。哺乳期妇女在用药期间需暂停哺乳。
依替米星属氨基糖苷类抗生素，具有耳神经毒性，儿童慎用，或遵医嘱。
有些人群先天对氨基糖苷类抗生素毒性作用敏感，尤其是氨基糖苷类的致耳聋毒性（如部分线粒体遗传疾病，请参本公众号文：药物性耳聋基因突变一例解读。
呋塞米（速尿）
药理毒理
1）水和电解质排泄的作用。能增加水、钠、氯、钾、钙、镁、磷等的排泄。与噻嗪类利尿药不同，呋塞米等袢利尿药存在明显的剂量-效应关系。随着剂量加大，利尿效果明显增强，且药物剂量范围较大。本类药物主要通过抑制肾小管髓袢厚壁段对NaCl的主动重吸收，结果管腔液Na+、Cl-浓度升高，而髓质间液Na+、Cl-浓度降低，使渗透压梯度差降低，肾小管浓缩功能下降，从而导致水、Na+、Cl-排泄增多。由于Na+重吸收减少，远端小管Na+浓度升高，促进Na+- K+和Na+-H+交换增加，K+和H+排出增多。至于呋塞米抑制肾小管髓袢升支厚壁段重吸收Cl-的机制，过去曾认为该部位存在氯泵，目前研究表明该部位基底膜外侧存在与Na+-K+-ATP酶有关的Na+、Cl-配对转运系统，呋塞米通过抑制该系统功能而减少Na+、Cl-的重吸收。另外，呋塞米可能尚能抑制近端小管和远端小管对Na+、Cl-的重吸收，促进远端小管分泌K+。呋塞米通过抑制亨氏袢对Ca2+、Mg2+的重吸收而增加Ca2+、Mg2+排泄。短期用药能增加尿酸排泄，而长期用药则可引起高尿酸血症。
2）血流动力学的影响。呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素E2含量升高，从而具有扩张血管作用。扩张肾血管，降低肾血管阻力，使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加，在呋塞米的利尿作用中具有重要意义，也是其用于预防急性肾功能衰竭的理论基础。另外，与其他利尿药不同，袢利尿药在肾小管液流量增加的同时肾小球滤过率不下降，可能与流经致密斑的氯减少，从而减弱或阻断了球-管平衡有关。呋塞米能扩张肺部容量静脉，降低肺毛细血管通透性，加上其利尿作用，使回心血量减少，左心室舒张末期压力降低，有助于急性左心衰竭的治疗。由于呋塞米可降低肺毛细血管通透性，为其治疗成人呼吸窘迫综合征提供了理论依据。
孕妇及哺乳期妇女用药
1）可通过胎盘屏障，孕妇尤其是妊娠前3个月应尽量避免应用。对妊娠高血压综合征无预防作用。动物实验表明本品可致胎仔肾孟积水，流产和胎仔死亡率升高。
2）可经乳汁分泌，哺乳期妇女应慎用。
妊娠用药分级及禁忌：
1）FDA妊娠分级：C；D-如用于妊娠高血压患者。
2）对呋塞米以及磺胺药、噻嗪类利尿药过敏者禁用。
3）妊娠三个月以内的孕妇禁用。
盐酸坦索罗辛缓释胶囊
药理作用
1）对交感神经α1受体的阻断作用：本品可选择性阻断α1受体，其作用比盐酸哌唑嗪强0.5～22倍，比甲磺酸酚妥拉明强45～140倍。此外，本品对α1受体的亲和性较其对比α2受体强5400～24000倍。
2）对尿道、膀胱及前列腺的作用：因本品系α1受体亚型α1A的特异拮抗剂，而尿道、膀胱颈部及前列腺存在的α1受体主要为α1A受体，因此本品对尿道、膀胱颈部及前列腺平滑肌具有高选择性的阻断作用，使平滑肌松弛，尿道压迫降低，其抑制尿道内压上升的能力是抑制血管舒张压上升能力的13倍。
3）改善排尿障碍的作用
可降低尿道内压曲线中的前列腺压力，而对节律性膀胱收缩和膀胱内压曲线无影响。
毒理研究
1）亚急性毒性试验：以大鼠、小猎犬（经□）连续给药3个月后，发现子宫、卵巢重量减轻。
2）致癌毒性
雌性小鼠服用盐酸坦洛新45mg/Kg/d和158mg/Kg/d的2年后，乳腺纤维腺瘤（p<0.001)和腺癌（P>0.075）发生率升高，试验中雌性大鼠和小鼠发生乳腺癌可能和盐酸坦洛新引起的催乳激素升高有关。
3）致畸毒性
在已知的各种试验中，盐酸坦洛新都被证明无致畸作用。
4）生殖毒性
雄性大鼠单剂量或多剂量服用盐酸坦洛新300mg/Kg/d可导致生殖功能显著下降，但这沖作用是可逆的，生殖功能在单剂量停药3天或多剂量停药4周后得到改善，在多剂量停药9周后恢复正常。雄性大鼠多剂量服用10mg/Kg/d或100mg/Kg/d（AUC时下曲线面积分别为正常人的0.2和16倍）不会影响生殖功能。
孕妇及哺乳期妇女用药
FDA妊娠分级：B
未进行该项实验且无可靠参考文献。
尼美舒利分散片
药理毒理
尼美舒利为非甾体类抗炎药，具有抗炎、镇痛、解热作用。作用机理尚未完全清楚，可能主要与抑制前列腺素的合成、白细胞的介质释放和多形核白细胞的氧化反应有关。
小鼠灌胃和腹腔注射尼美舒利分散片的LD50折合尼美舒利分别为：458.59、147.20mg/kg，死亡小鼠尸解未见主要脏器明显的病理变化。
孕妇及哺乳期妇女用药
尚无试验证实尼美舒利对胎儿是否有毒性，不推荐妊娠妇女应用。
尚未证实尼美舒利是否通过母乳排出体外，不推荐哺乳妇女使用。
儿童用药
禁止12以下儿童使用。
药代动力学
尼美舒利通过口服吸收，服药后1～2小时达到最大血药浓度，半衰期为3～5小时，6～8小时仍能持续作用。本品几乎全部通过尿液排泄，即使多次服用也不会出现积累现象。