癌症免疫治疗中一个老生常谈的问题是：为什么免疫疗法只对一部分患者有效？美国密歇根大学邹伟平研究团队在对1000多个基因的分析中得到了一个意外发现，为解决患者耐药性问题提供了一个有希望的解决途径。
研究人员发现stanniocalcin-1（或称STC1）蛋白在患者和小鼠模型中多次出现，而且使患者和小鼠对免疫检查点疗法没有应答。从功能上看，STC1可以阻断细胞"eat me"信号，这种信号通常会触发抗原呈递细胞处理抗原并呈递，诱导T细胞的抗肿瘤作用。
这一发现为改善免疫疗法耐药性患者的免疫应答提供了一个潜在靶点。研究结果于1月28日发表在Cancer Cell上。
来源：Cancer Cell
"我们相信STC1是细胞内部的一个检查点。它阻断‘eat-me’信号，阻止巨噬细胞和树突状细胞吃掉垂死或死亡的癌细胞。如果我们能够靶向STC1通路，就会释放被阻断的’eat me’信号。"论文通讯作者邹伟平教授说。具体来说，研究人员分析了接受免疫检查点阻断治疗的黑色素瘤患者的公开数据，发现STC1与T细胞的低活化和患者生存率变差相关，而且对Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库中STC1转录组数据的进一步分析也表明，在其它10余种癌症类型中，高水平的STC1与患者更差的生存率有关。
STC1与肿瘤对免疫疗法的耐药性相关（来源：Cancer Cell）
这一发现在小鼠模型中也得到了证实。肿瘤内的STC1通过损伤抗原呈递细胞（巨噬细胞和树突状细胞）来消除肿瘤免疫原性，抑制抗肿瘤T细胞应答。
STC1损伤抗原呈递细胞消除肿瘤免疫原性（来源：Cancer Cell）
进一步的研究发现，肿瘤STC1与calreticulin（CRT）蛋白相互作用并将其捕获，此前的报道也显示CRT有助于抗原呈递细胞发挥吞噬作用，而且CRT是一个关键的“eat me”信号。如果肿瘤没有足够的膜表面CRT，巨噬细胞就不能有效发挥吞噬作用。这削弱了抗原呈递细胞的抗原呈递和T细胞活化能力，并有助于肿瘤的免疫逃逸和对免疫疗法产生抗性。
肿瘤STC1捕获CRT并抑制巨噬细胞功能（来源：Cancer Cell）
"在T细胞被激活之前，肿瘤已经设法使自身无法被T细胞捕获。一些对免疫疗法产生耐药性的患者，他们的肿瘤表达了过多的STC1，‘eat me’信号被阻断，抗原呈递细胞就无法完成工作。"邹教授总结道。因此，靶向STC1和CRT之间的相互作用可能是增强免疫疗法有效性的一种方法。但从药物开发来看，靶向这一相互作用并不容易，传统免疫检查点抑制疗法都是直接与T细胞进行表面相互作用，而靶向细胞内的STC1和CRT的相互作用意味着经典抗体治疗方法将不会发挥作用。据悉，邹教授团队正在探索一种小分子化合物的开发可能性，目标是使药物设法穿透细胞并干扰STC1-CRT的相互作用。1# Heng Lin, Ilona Kryczek, Shasha Li, et al. Stanniocalcin 1 is a phagocytosis checkpoint driving tumor immuneresistance. Cancer Cell (2021)2# How a little-known glycoprotein blocks a cancer cell's immune response（来源：MedicalXpress）
