【方法学】Haibo Ge《Nature Chem》脂肪胺导向！C-H芳化

引言

第一作作者是Yongbing liu

通讯作者是Haibo Ge教授

该研究报道了以脂肪胺为催化转移导向基团，实现位点选择性C-H芳化：

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 简介

过渡金属催化脂肪族胺的C-H键直接功能化，在有机化学和药物化学研究中具有重要意义。目前已经发展了几种方法用于二级和三级脂肪胺的Sp3 C-H官能团化，但在较远位置的一级脂肪胺的位置选择官能团化仍然是一个挑战。

在销量前一百的药物中，大量药物分子含有脂肪胺基官能团。由于脂肪族胺的极端普及和重要性，开发高效和直接的方法来合成和衍生化这些化合物是有机化学和医学科学的重大研究兴趣。

其中，过渡金属催化位点选择性C-H官能化，是最为有效的方法。

通过亚胺或亚胺中间体或钯、钌或铑催化剂的环金属化物，人们已经报道了许多二级和三级脂肪胺的α选择性功能化方法：

在钯催化剂上，通过一种罕见的四元环环钯化中间体，也证实了游离二级脂肪胺的β选择性功能化：

最近，在Sanford团队发展了二级脂环胺的γ选择性芳基化

此外，冈特和同事还报道了一个特定环状仲烷基胺的γ选择性乙酰氧基化的例子

相比之下，过渡金属催化的游离伯烷基胺的位点选择性功能化是罕见的，部分原因是胺与金属的强结合性能，从而形成稳定的双(胺)金属配合物，这不利于sp3碳的C-H键断裂。常在烷基胺的氮原子上附着吸电子基团，以减弱胺与金属的配位

然而，在C-H键功能化后去除这种辅助部分往往是有问题的。最近，冈特的实验室开发了一种具有易于离去的辅助物的立体系链方法

此外，Dong等人还实现了钯催化烷基胺的β-氧化反应，该反应采用腙基双齿化合物为导向基团

一个很有前途的位置选择性C-H功能化方法是引入一个设计良好的临时导向基团，可逆地结合到基板和金属中心。因此，在不改变底物功能的情况下，这个瞬态导向基团的催化量就可以实现所需的转化。

受到Jun, Dong, Yu等团队之前报道的激发，作者经过研究，实现了底物脂肪胺与催化乙醛酸作为一个瞬态导向基团，钯催化伯胺直接γ-芳基化

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探索与优化

叔胺1a为模型底物，进行反应的探索：

刚开始尝试，首先研究那些配体适合作为导向基团，结果发现L3、L4和L5都可以获得期望产物，其中以L4为最佳

随后，进行反应溶剂的筛选，发现仍然以醋酸为佳

对钯盐进行研究，发现醋酸钯是最好的金属盐

最后，再对反应添加剂进行了研究，使用AgTFA时，效果最好，收率为80%，分离收率达到74%

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底物拓展

获得该反应的最佳条件后，作者进行底物适用性研究：

首先，尝试多种脂肪胺底物

结果可知，这些底物都给出了良好的位点选择性C-H芳化，大部分反应收率良好。不过，当化合物中存在两个或多个可能反应位点时，会生成多芳化产物

接下来，研究芳基碘代物：

可以看到，该反应对多种碘代芳烃具有良好的兼容性。无论是给电子取代、还是吸电子基团，反应收率都可以维持较好水平。并且，杂芳环也可以顺利参与该反应类型

接下来，作者将该反应进行了克级应用：

从上述结果看，还是很不错的，表明该反应具备放大合成意义

还尝试了药物制备应用：

苯环对位上含有Me、Br和CF3基团的fingolimod类似物，在稍加修饰的条件下，分三步直接制备，产率适中，无需柱层析纯化。

遗憾的是，fingolimod并没有制备得到，因为相应的片段在所用反应溶剂中难以溶解，导致反应进行困难

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机理

最后，研究了该反应的机理过程：

乙醛酸、胺和钯、吡啶形成了一个稳定的中间体

该中间体与碘苯进行反应，转化得到烷基胺γ-芳基化产物

最后，作者提出可能的机理过程：

评述

综上所述，钯催化伯族脂肪胺直接芳基化是在催化导向基团的帮助下，通过Sp3 C-H键功能化过程实现的。

该反应具有较高的位点选择性，有利于甲基的γ-C-H键，并具有良好的官能团相容性。

这种新开发的方法使用催化瞬态导向基团，由于避免了预先安装和随后去除导向基团，因此比先前报道的脂肪族胺的位置选择性C-H键功能化方法具有固有的优势。

小编认为，这个方法是非常值得学习的。保护官能团，变成了一个瞬态过程，实现了良好的保护-导向-脱保护。值得好好研究和利用

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