【文献快递】立体定向放射外科治疗颅内动静脉畸形后的慢性包裹性扩张性血肿
《Journal of Neurosurgery》 杂志2021年7月 30日在线发表美国匹兹堡大学医学院的Hussam Abou-Al-Shaar, Andrew Faramand, Xiaoran Zhang,等撰写的《立体定向放射外科治疗颅内动静脉畸形后的慢性包裹性扩张性血肿。Chronic encapsulated expanding hematomas after stereotactic radiosurgery for intracranial arteriovenous malformations 》（doi: 10.3171/2021.1.JNS203476.）。
目的:
脑动静脉畸形(AVMs)是一种罕见的脑血管病变，其并发症发生率和死亡率较高；然而，立体定向放射外科(SRS)是一种好有效的治疗方法（ well-validated treatment modality）。尽管放射外科治疗后血管造影证实AVM闭塞，但很少有报道描述一亚组患者发展为迟发性慢性包裹性扩张性血肿(CEEHs)。在本报告中，作者对1000多例接受放射外科治疗的颅内动静脉畸形患者进行了回顾性分析，以描述这种罕见疾病的发生率和处理方法。
方法:
1988年至2019年，1010例颅内动静脉畸形患者在匹兹堡大学医学中心接受伽玛刀SRS治疗。除了对前瞻性机构数据库的回顾，作者还对部门AVM数据库进行了回顾性图表回顾，以明确识别CEEH患者。记录和分析相关的临床和放射影像学特征以及患者的预后。
结果:
950例颅内动静脉畸形患者(94%)有足够的临床随访分析。其中6例CEEH患者接受了延迟切除(发生率为0.0045事件/人-年)。这些患者包括4名男性和2名女性，初始SRS时的平均年龄为45.3岁±13.8岁。4例患者AVM体积较小(4.9-10 cm3)，其中3例接受单次SRS治疗。2例患者有较大体积的AVMs(55和56 cm3)，他们都接受了包括分期SRS和栓塞在内的多模式治疗。初始SRS后对CEEH的初步识别时间为66至243个月。CEEH识别到切除之间的时间为2 - 9个月。由于影像学证据显示血肿逐渐扩大，并伴有进行性神经系统症状，因此需要进行手术切除。所有6例患者均经血管造影证实AVM已闭塞。病理显示混合的慢性血肿与纤维化的血管区域和罕见的新血管区域与不成熟的血管，但没有持续性AVM（a persistent AVM）的证据。所有6例患者在血肿切除后均有持续的临床改善。
结论:
经SRS治疗AVM后的CEEH是一种罕见的并发症，在作者30年的经验中发生率为0.0045事件/人-年。当临床症状进展，影像学显示随着时间的推移逐渐增大时，完全切除CEEH会带来显著的临床恢复。对这种罕见疾病的了解有助于及时发现并最终进行手术干预以达到最佳效果。
引言
脑动静脉畸形是一种罕见的脑血管病变，出血和破裂发生率高。未经治疗的动静脉畸形每年出血的风险为1.9%-4.5%。AVM的管理模式包括观察、切除、血管内栓塞、立体定向放射外科(SRS)或这些方法的组合。SRS是一种有效的治疗方式，通过诱导内皮损伤级联，随着时间的推移，导致血管血栓和闭塞，从而导致进行性AVM闭塞。放射外科已经成为AVMs最常见的治疗选项之一。尽管它总体上是安全和有效的，但它的一个局限性是在完全闭塞之前有2- 5年的潜伏期。长期结果研究表明SRS治疗后的前5年每年出血率为1.5% - 2.0%，之后每年出血率为0.5%。虽然SRS治疗后出血已经得到广泛研究，但很少有报道发现在血管造影上闭塞的AVM部位出现病理证实的迟发性慢性包裹性扩张性血肿(CEEH)的罕见亚组患者。我们回顾了我们30年的超过1000例AVM SRS患者的数据库。本报告描述此罕见并发症的发生率、影像学特征、处理及结果。
方法
总体AVM系列
利用我们的前瞻性机构数据库，我们对1010例颅内动静脉畸形患者进行了回顾性分析。所有患者在1988年至2019年期间在匹兹堡大学医学中心接受了伽玛刀SRS。对经过充分临床和影像学随访的患者进行手工复查，以检测CEEH的发生率，并评估这些患者的评估、管理和结果。从患者病历中收集以下变量:年龄、性别、临床表现、AVM体积、AVM位置、既往治疗、Spetzler- Martin分级、SRS边缘剂量、随访时间、并发症、闭塞率、SRS治疗后出血率、抗凝/抗血小板药物使用情况、影像学特征、组织病理学表现、CEEH迟发情况。连续变量报告为平均±标准差，而分类变量报告为百分比。
放射外科技术
对所有患者进行局部头皮麻醉，辅以轻度静脉镇静下安装Leksell立体定向头架后进行SRS。孩子们在全麻下接受治疗。在戴有立体定向头架下，给予钆造影剂(gadopentetate dimeglumine 469 mg/ ml, 0.2 ml/kg)后，通过整个大脑进行容积扰相梯度T1加权序列引导和计划。纳入轴向快速自旋回波T2加权图像供参考。患者同时行双平面数字减影导管血管造影(DSA)，所有图像均加载到治疗计划软件中。治疗靶区(AVM 畸形血管巢定义为位于输入供血动脉和引流静脉之间的组织。U, B, C, Perfexion和ICON 型伽玛刀(Elekta AB)的使用取决于当时可用的型号。
患者随访
建议在第1年的6个月临床和磁共振成像(MRI)随访，然后每年随访，直到3-5年后，此时复查DSA。AVM闭塞的定义为T2加权图像上没有流空。DSA闭塞定义为没有残留的动静脉分流和静脉流出恢复正常(没有残留的早期引流静脉)。经过3 - 5年的观察期间隔后，如果发现有残余AVM，则进行第二次SRS治疗。MRI也被用来检测成像定义的放射副反应，如白质损伤或水肿，晚期囊肿发展，或慢性扩张性血肿。
结果
颅内AVM系列的特点
60例患者由于临床和影像学随访不完整而被排除在分析之外。因此，分析包括950例AVM患者(482例[51%]女性，中位年龄35岁，范围3-82岁；在950例患者中，有144例儿科患者(即，年龄<18岁)。除了出血(51%的患者)，我们注意到头痛(42%)和癫痫(30%)是AVM的最初表现。12%和19%的患者之前分别做过手术切除或栓塞。多数患者为Spetzler-Martin 18级AVM(42%)，其次为II级AVM(26%)。59例患者(6%)在中位随访53个月(范围1-278个月)中发生SRS治疗后出血。中位靶体积为4 cm3(范围0.07-36 cm3)。中位边缘剂量为20Gy(范围12-40Gy)，中位12Gy体积为7.8 cm3(范围0.25-48.7 cm3)。
发生CEEH
在950例患者中，只有6例患者在SRS治疗后发生颅内AVM，发生率为0.0045事件/人年(即4.5事件/ 1000人年)，患病率为0.6%。所有6例因为动静脉闭塞处逐渐扩大的血肿和/或CEEH所处位置引起的进行性神经系统恶化,最终需要切除(图1和2及表2-4)。病人包括4例男性和2例女性，初始SRS治疗时的平均年龄为45.3±13.8岁。1例偶然发现AVM, 3例癫痫发作后发现AVM, 2例作为头痛评估的一部分。4例AVMs体积较小(4.9-10 cm3)， 2例AVMs体积较大(55和56 cm3)；2例患者既往有栓塞。3例患者需要额外的SRS或手术来获得AVM病灶的血管造影闭塞。在6例患者中，每例患者在症状出现之前或之后的常规随访影像学中确定CEEH。从初始SRS识别血肿的时间从66个月到243个月不等(平均152 68个月;表2 4)，而从识别CEEH到切除时间为2 - 9个月(平均6.5 - 2.6个月)。1例患者AVM附近也有囊肿形成，最初使用经皮立体定向抽吸引流，然后在CEEH手术时完全切除。所有患者在初次SRS治疗后35 - 175个月(平均89.5个月)血管造影证实AVM闭塞。从第一次血管造影确认AVM完全闭塞到识别CEEH平均持续时间为75.5个月(范围为25.5-193.6个月)。所有患者在CEEH识别时都进行了重复的血管造影，证实了AVM完全闭塞。这些患者从确诊CEEH到最后一次随访，平均随访14.8个月(范围3-32个月)。
图1。例3。初治时获得的轴位T1加权扰相梯度MR图像(A)，具有典型的AVM影像学特征，病灶血管缠绕，供血动脉(细箭头)增大，引流静脉(粗箭头)增大。病灶周围的脑实质灌注增加(箭头)。常规颈内动脉造影(B)，首次治疗时侧位投影，显示病灶(箭头)和早期引流静脉扩大(箭头)。放疗结束5年后的平扫T1加权MR图像(C)显示AVM部位未见肿块。治疗结束10年后MRI显示AVM处有一个新的5cm肿块。平扫T1加权图像(D)显示内部高T1信号的不均匀区域。在增强图像上肿块内部和周围有额外的强化(E)。梯度回波图像(F)显示肿块周围有广泛的磁化率。切除术后(G)血肿部位见穿通性囊肿(箭头)，T1加权成像未见残余肿块。
图2。例2。第一次治疗时获得的轴位T1加权扰相梯度MR图像(A)，显示典型的AVM影像学特征，血管缠结畸形血管巢，供血动脉和引流静脉扩张。扩张的引流静脉内可见静脉曲张(箭头)。在初次治疗时，常规椎动脉造影(B)，正面投影，显示病灶(箭头)和扩张的早期引流静脉(箭头)。治疗结束10年后的MRI (C)显示，治疗后的AVM部位仅残留少量含铁血黄素沉积(箭头)。AVM治疗15年后的MRI显示，在AVM治疗部位有一个新的4cm肿块。梯度回波图像(D)显示血液产物的场畸变明显增加。平扫T1加权像(E)显示肿块内中央T1信号增加。增强T1加权图像(F)显示肿块内部和周围有额外的强化。血肿切除后，磁敏感加权成像仅能看到残留含铁血黄素沉积的模糊区域(箭头，G)。没有残余肿块或肿块效应。
CEEH的影像学特征
在未增强的CT扫描中，CEEH表现为先前治疗过的AVM位置上逐渐扩大的、清晰的低密度病灶。虽然病灶周围的白质异常，但很难区分血肿引起的血管源性水肿和潜在的白质放射反应（white matter radiation effects）。在未增强的T1加权MRI上，(无论血肿的慢性程度如何)，CEEH始终表现为不均匀的高信号区域，T2加权序列上周围白质异常。增强T1加权图像显示不规则增强大于固有T1信号，提示新生血管。病灶内部和周围脑实质可见强化。在梯度回波和磁敏感加权序列上，病灶始终显示由场畸变引起的广泛的周围区开花（extensive peripheral blooming from field distortion on gradient echo and susceptibility-weighted sequences）。因为血肿是晚期并发症，，在记录到闭塞和延迟识别CEEH之间，每个病人都接受额外的监测扫描。在初步放射影像学稳定后形成的血肿以新的肿块出现在治疗床内。
对于每个CEEH患者，在初始SRS治疗之前，血管造影显示AVM有不同的供血动脉，包括眼动脉、颈内动脉、颈外动脉和大脑前、中、后动脉。此外，静脉引流包括浅静脉、深静脉或浅静脉和深静脉联合引流方式，只有1例患者出现血管巢内动脉瘤，3例患者出现静脉曲张(表1)。
表1。950例脑动静脉畸形总结。
CEEH的外科处理
由于与CEEH部位相关的神经系统进行性恶化，5例患者接受了手术。1例因进行性CEEH扩大而接受手术切除。在这后一病人中，增大的右侧额叶肿块与发生头痛和左侧偏瘫有关;该患者在分期放射外科前16年接受过多次氰基丙烯酸异丁酯栓塞（isobutyl cyanoacrylate）治疗。这6例患者均无突发性颅内出血或突发性神经系统功能障碍。
表2。CEEH患者AVM特征及初始SRS治疗总结
表3。CEEH患者的后续治疗和闭塞间隔时间总结。
术中未见开颅及CEEH切除相关并发症。1例患者术后出现迟发硬膜外脓肿和脑膜炎，需要引流，随后放置腰穿引流管；这个病人完全康复。所有患者在CEEH切除后至少随访3个月。在他们最近的随访中，所有6例神经功能稳定或改善(表4)。
表4。发生CEEH的患者及其结果总结。
组织病理学
对所有6例切除的CEEH的组织病理学检查显示混合慢性组织血肿伴有纤维化区域和玻璃样变血管和罕见的和不成熟的血管扩张的新血管形成，且有不同的口径和厚度血管空间。在一些标本中观察到边界清楚的结节。周围软脑膜和胶质实质组织纤维化，广泛含铁血黄素沉积，慢性淋巴浆细胞炎症，含铁血黄素的巨噬细胞聚集。未发现残余AVM(图3)。
图3。CEEH肉眼标本(A和B)显示有组织的血块，其中嵌入有血栓的AVM血管。组织病理学分析(C，原始放大倍数x50),显示混合的慢性组织血肿，有纤维化和玻璃化的血管区域，罕见的新生血管区域，不成熟的扩张血管和不同口径和厚度的血管间隙。
讨论
罕见的AVM结局事件
脑动静脉畸形是一种不常见的血管病变，如果不及时治疗，其并发症发生率和死亡率都很高。在这些病变的处理中使用了各种不同的范式，每一种都有其固有的优点和局限性。SRS是一种安全有效的治疗脑动静脉畸形的方法；然而，这种治疗方式的主要局限性是在被证实完全闭塞之前需要2 - 5年的潜伏期。放射外科通过诱导内皮损伤、动脉内平滑肌增生、胶原和细胞外基质沉积以及血管血栓形成，导致渐进性AVM闭塞。在栓塞前的潜伏期内，患者仍有AVM出血的风险。研究表明，AVM SRS后的前5年，患者每年出血率为1.5% - 2.0%，之后每年0.5%。在确认闭塞后，AVM出血的年风险下降到1%的累积终生风险。
根据我们对30年期间接受SRS治疗的1000多例AVM患者的经验，我们发现6例患者出现CEEH，这是 SRS治疗AVM的晚期并发症。在我们的队列中，估计每年的事件发生率为0.0045事件/人-年。对相对较少的SRS治疗后的长期结果研究描述了CEEH的检测和管理。
可能导致发生CEEH的因素
尚不清楚CEEH的发生机制。这6例患者在诊断CEEH时均有血管造影证实的AVM闭塞。Park 等， Takeuchi等对7例日本已发表的患者进行了研究，所有患者均在病理上确认了残留AVM畸形血管巢。AVM病灶不完全闭塞是否为CEEH的危险因素仍有争议。高浓度的血管内皮生长因子(VEGF)可能会促进新生血管的增殖和随后发生出血，然后是逐渐的血肿扩张。已在血肿周围毛细血管中检测到VEGF的表达，提示其在血肿形成和扩张中的作用。在本系列中，不能进行VEGF染色。组织学上，血肿由密集的包裹外包膜和广泛新生血管的纤维弹性内层组成（hematoma consists of a densely collagenous outer capsule with an extensively neovascularized fibroelastic inner layer）。内层有广泛的新生血管，血块周围有大量扩张的毛细血管（The inner layer contains extensive neovascularization with abundant dilated capillaries surrounding the clot）。
以往的报道
文献中各种研究都描述了CEEH(表5)。Park和同事确定了一个研究系列中5例SRS中后扩大血肿接受切除术的患者。在他们的研究中，出现症状的时间为治疗后2-12年，从出现症状到手术的时间为3个月到1.6年。5例患者中有4例表现为局灶性运动障碍，1例表现为顽固性头痛。所有患者术后均有改善，但有1例患者术后11个月出现严重出血。在我们的系列研究中，5例患者中有3名接受了重复再次SRS治疗残留的AVM。Hasegawa等人对201例接受SRS治疗的小儿AVM患者进行了研究，确定了7例(4%)CEEH患者，其中4例需要手术切除（surgical evacuation）。在有4例患者的研究系列中，Nakamizo和他的同事观察到放射外科治疗11年后形成的血肿。所有4例患者血肿形成时AVM病灶均未完全消除。
表5。放射外科治疗颅内动静脉畸后报告的CEEH患者总结。
有趣的是，大多数CEEH患者伴有病灶周围水肿和局灶性神经功能障碍，手术切除潜在血肿后症状迅速好转。在我们的系列研究中，没有患者出现需要立即手术治疗的神经系统突然恶化。事实上，在实施手术干预前的2到9个月，患者都接受监测。由于我们发现这种血肿随着时间的推移会缓慢扩大，因此我们认为持续监测对于及时发现新的障碍并进行相应干预是很重要的。其中5例患者由于出现新的神经功能障碍而需要手术治疗CEEH，而1例患者由于连续影像学上血肿逐渐扩大而进行手术治疗。在我们的系列中，有一位患者在血肿附近出现囊肿，这在1% - 3%的SRS治疗AVM 经验中被描述过。Hasegawa和同事计算儿科患者累计3年形成囊肿和CEEH的发病率为0.6%,,5年的为1.2%，10年的为5.2%,15年的为6.3%和20年的16.0%,而接受SRS治疗的成年AVM患者5年形成囊肿和CEEH的发病率为0.8%,10年的为2.8%和15年的为7.6%。
CEEH管理结果
CEEH治疗的结果当患者出现症状并伴有影像学证据进展时，CEEH的治疗方法是切除。6例患者治疗后神经功能良好，随访期间神经功能稳定或改善。我们的一位患者术后硬膜外脓肿需要手术和静脉注射抗生素。如上所述，Park等报告了5例需要切除的扩张性血肿。在他们的5例患者中，有4例患者术前神经功能障碍得到改善。值得注意的是，1例患者术后11个月出血复发，导致严重残疾。Takei等总结了12例患者，其中11例接受了手术治疗，神经功能得到改善。另一篇报道描述了一例患者，最初接受CT引导的囊肿穿刺，然后出现了需要切除的CEEH。虽然文献记载的经验很少，但现有的报道都主张切除囊壁以获得最佳的长期结果。
研究的局限性
本研究的单中心回顾性性质以及SRS治疗颅内动静脉畸形后CEEH的低发生率代表了我们的主要研究局限性。未进行VEGF染色和定量。我们的中心是一个三级医疗转诊中心，有大量的病例和复杂的病例管理;我们的经验可能不能推广到其他机构。未来，在国际放射外科研究基金会的指导下，一项更广泛的长期结果研究可能会进一步阐明CEEH的识别、发生率、病因和管理。
结论
根据我们的经验， SRS治疗颅内AVM后CEEH是一种罕见的现象，其发生率为0.0045例/人-年。对于伴有复发性出血、扩大和进行性神经功能障碍的CEEH，建议完全清除血肿。考虑到CEEH的潜伏期，有必要对接受SRS治疗的AVM患者进行长期影像学随访。对CEEH的影像学、外科和组织病理学方面的认识可能有助于进一步分析未来防止其发展的方法。
附录
CEEH是SRS治疗颅内AVM的一种罕见的迟发并发症，我们组最近通过回顾过去30年里1000多例接受SRS治疗的AVM患者，报告了他们的经验。我们发现CEEH的发病率为0.0045事件/人-年。我们系列的6例患者在接受SRS治疗和发生CEEH期间均有影像学和血管造影证实的AVM闭塞。根据文献报道的患者，我们认为完全切除CEEH是必要的，以防止临床恶化和放射影像学进展和扩大。由于CEEH文献报道较少，尚不清楚其病理生理学及形成和扩大的机制。在我们的患者中，AVM完全闭塞且没有血管造影复发的证据，这使得AVM出血的可能性极低。因此，许多作者假设CEEH起源于VEGF的释放，导致新生血管和脆弱的包裹状血管的形成，反复出血，随着时间的推移在其周围的厚纤维壁(血肿包膜)中累积，类似于慢性硬膜下血肿。
VEGF是调节内皮细胞生长分化的重要细胞因子。它一般在大脑中表达，见于神经元、星形胶质细胞、颗粒细胞、脉络膜丛和纤维细胞。一般在缺氧时VEGF的表达增加。VEGF通过在血管内皮细胞的细胞质中形成囊状的细胞器（vesicular organelles）来促进血管生成，增强血管的通透性。有意思的是，放射外科诱导的血管损伤和缺氧被认为是VEGF释放和CEEH形成的罪魁祸首（culprits）；然而，这一理论至今尚未得到证实。
据我们所知，在CEEH中只有5例报告证实了VEGF的表达。Taguchi等报道了一例SRS治疗右额Spetzler-Martin III级AVM后完全闭塞后的CEEH。免疫组化分析显示包裹内血管内皮细胞弥漫性VEGF染色，血肿机化（organized hematoma）。同样，Nakamizo和同事，在对2例CEEH的免疫组化分析中使用了VEGF和VEGF受体1 (VEGFR-1)的特异性抗体。作者观察到新生血管的内皮细胞和血肿包裹颗粒内层的肌成纤维细胞中强烈的VEGF表达，以及肌成纤维细胞中强烈的VEGFR-1表达（strong VEGF expression in the endothelium of newly formed blood vessels and myofibroblasts in the granulating inner layer of the hematoma capsule as well as strong VEGFR-1 expression by the myofibroblasts）。Takei等报道了一例SRS治疗后近20年的CEEH，采用切除术治疗，Takeuchi等报道了另一例采用CT引导下抽吸治疗的CEEH。两组均使用酶联免疫吸附试验(ELISA)来量化在CEEH中的VEGF表达浓度。他们报告VEGF浓度分别为12,012和7,140 pg/ml，表明在他们的标本中VEGF高表达。免疫组化的一个问题是，因为像VEGF这样的分子是可扩散的，很难定位它们的细胞来源。由于原位杂交标记相对不易扩散的mRNA分子，该技术可以更精确地定位和描绘产生VEGF的细胞。为了明确VEGF在CEEH形成和扩大中的作用，我们对本研究报道的6例CEEH患者进行了VEGF原位杂交，以确定VEGF基因表达的细胞来源。我们发现在CEEH中VEGF mRNA的表达(图4A D)；然而，与胶质母细胞瘤等VEGF高表达肿瘤相比，在CEEH中VEGF的表达要少得多(图4E和F)。正如预期的那样，VEGF主要在血肿包裹和肉芽组织的内皮细胞中表达，而不在星形胶质细胞或星形细胞突起（in the astrocytes or astrocytic processes）中表达(图4D)。在胶质母细胞瘤,VEGF生产集中在肿瘤星形胶质细胞的坏死区域的边缘（focused in neoplastic astrocytes that border necrotic regions），不再表达GFAP(图4 E和F)。
图4。低倍放大(A)H&E染色显示炎性细胞伴出血伴新生血管。原位杂交低倍(B)和高倍(C)显示在血肿包裹内新生血管内皮细胞内表达VEGF mRNA(红色)。高倍(D)原位杂交显示血肿肉芽组织内有VEGF(红色)和有胶质纤维酸性蛋白(GFAP;蓝色)mRNA表达。在肉芽组织细胞中检测到分散的VEGF信号，但在反应性星形胶质细胞内未见共存(蓝色)。对胶质母细胞瘤的原位杂交显示在肿瘤细胞毗邻中央坏死区域有VEGF(红色)高水平的表达,而肿瘤周围星形胶质细胞保持GFAP表达(蓝色)和无VEGF表达(E和F)。原始放大40 倍(A, B, E)和100 倍(C, D, F)。
还需要进一步的报告来阐明VEGF在发生CEEH中的作用以及使用如贝伐单抗等抗VEGF药物以避免这种罕见的、SRS治疗AVM 的晚期并发症的进一步扩张的可能性。
赞 (0)