铁死亡研究进展（一）。 / 四六文摘

铁死亡（Ferroptosis ）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质体过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现在抗氧化体系（脂质过氧化物）的表达量GPX4的降低。铁死亡主要特征：（1）细胞形态方面，铁死亡会导致细胞线粒体变小，膜密度增高，嵴减少。细胞核中形态变化不明显。（2）细胞成分方面，铁死亡表现为脂质过氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因发生变化。铁死亡的机制：1.基于GSH消耗的GPX4失活：如前所述，GPX4酶的是唯一一个用于脂质体过氧化物的GPX(谷胱甘肽过氧化物酶)。GPX4作用体现于，GPX4可以使得脂质过氧化的过氧键转变为羟基，失去其过氧化物的活性。基于GPX4的酶的活性，主要靶标有：System Xc-体系、谷氨酸-半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽s-转移酶、ND脱氢酶、(半胱氨酸)消耗等等。（2）GPX4失活：如1所述，除了间接作用于激活GPX4酶的GSH，还可以直接消除GPX4。如GPX4抑制剂、鲨烯合酶、HMG-CoA还原酶。（3）铁离子装载与铁离子还原：向细胞铁输入铁离子，并且保证铁离子以二价铁的形式存在，可启动脂质体过氧化。

以上属于白嫖内容，接下来是近十年的关于铁死亡的研究。着重5分以上的文章进行总结。2011年就发现了细胞的铁增加会导致细胞死亡，归结于氧化应激，并未进行基质相关的解释，看看下面是2011年的文章报道的内容。1.大脑缺氧性损伤后铁在引起脑室周围白质（PWM）损伤中的作用中，在PWM中检查了与铁摄取有关的铁调节蛋白（IRP）和转铁蛋白受体（TfR）的表达。除了增加PWM中铁的含量外，Perls的铁染色还显示了组织中主要的小胶质细胞（AMC）中细胞内铁的增加。响应缺氧，PWM和AMC中IRP1，IRP2和TfR的蛋白质水平显着增加。在原代小胶质细胞培养物中，铁螯合剂去铁胺的给药减少了铁诱导的活性氧和氮物种以及促炎细胞因子（例如肿瘤坏死因子-α和白介素-1β）的产生。用来自缺氧小胶质细胞的条件培养基处理的原发少突胶质细胞表现出降低的谷胱甘肽水平，增加的脂质过氧化作用，上调的caspase-3表达和减少的增殖。用去铁胺处理的低氧小胶质细胞在条件培养基上处理后，将其恢复至对照水平。此外，少突胶质细胞的凋亡减少。疾病：脑损伤处理药物：去铁胺机制：响应缺氧，PWM和AMC中IRP1，IRP2和TfR的蛋白质水平显着增加，用来自缺氧小胶质细胞的条件培养基处理的原发少突胶质细胞表现出降低的谷胱甘肽水平，增加的脂质过氧化作用，上调的caspase-3表达和减少的增殖。2.脑铁超负荷在脑出血（ICH）后脑损伤中起有害作用，米诺环素在体外可充当铁螯合剂并减少铁诱导的神经元死亡。ICH后，可增加血清总铁和脑非血红素铁，但是米诺环素治疗后可逆转这些变化。 Minocycline还减少了ICH诱导的脑铁处理蛋白和神经元死亡的上调，目前的研究发现米诺环素减少了ICH和铁引起的脑损伤后的铁超负荷。米诺环素是小胶质细胞活化的抑制剂。米诺环素对ICH患者可能非常有用，因为铁蓄积和小胶质细胞活化均会导致ICH后的脑损伤。疾病：脑出血后脑损伤处理药物：米诺环素机制： Minocycline还减少了ICH诱导的脑铁处理蛋白和神经元死亡的上调，目前的研究发现米诺环素减少了ICH和铁引起的脑损伤后的铁超负荷感兴趣的朋友可以去看看这个去铁胺，很早以前用于治疗肝癌的研究，可以抗氧化应激。3.神经元中铁处理的特征仍然缺乏，结果相互矛盾且不完整。特别是，在生理条件下，在衰老和神经退行性疾病中，非转铁蛋白结合铁（NTBI）的相关性尚未确定。本研究探讨了NTBI进入原代海马神经元的机制，并评估了铁升高对神经元活力的影响。基于荧光的单细胞分析显示细胞外游离Fe（2）（NTBI池的主要成分）的增加足以促进Fe（2）进入和N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）的活化。或电压操作的钙通道（VOCCs）显着增强该途径，与细胞内Ca（2）浓度（[Ca（2）]（i）的变化无关。 Fe（2）流入的增强伴随着活性氧（ROS）产生的相应升高和神经元对死亡的更高敏感性。有趣的是，老年文化中铁的脆弱性增加。清除线粒体ROS是对铁超负荷最有效的保护性治疗，能够保持线粒体膜电位并保护这些细胞器的形态完整性。疾病：神经退行性变处理药物：NTBI机制：NTBI促进铁进入细胞内，并且增加了NMDAR的活化，铁内流后增强了活性氧水平，并且使神经元对铁死亡增敏。4.脑出血（ICH）是中风的毁灭性形式。在这项研究中，我们检查了胶原酶诱导的ICH在12个月大小鼠体内的铁螯合剂去铁胺（DFX）的疗效。纹状体内注射胶原酶可诱发脑出血。 ICH后6小时施用去铁胺（200 mg / kg，腹膜内）或媒介，然后每12小时施用3天。在ICH后第1天和第3天检查神经功能缺损。 DFX处理1或3天后将小鼠杀死，以检查铁沉积，神经元死亡，氧化应激，小胶质细胞/星形胶质细胞活化，中性粒细胞浸润，脑损伤量以及脑水肿和肿胀。胶原酶诱导的ICH在第3天导致血肿周围区域铁超载。全身性DFX给药可减少铁累积和神经元死亡，减少活性氧的产生，并减少小胶质细胞活化和中性粒细胞浸润，而不影响星形胶质细胞。疾病：脑出血处理药物：去铁胺机制：无，仅表型研究。以上就是2011年关于铁死亡的研究，基本上和神经系统疾病相关，这些人如果当时提出来铁死亡，估计顺手就发CNS了。接下来就到了2012年，铁死亡最早的文献报道是2012年的一篇CELL,这里发现了铁死亡，也是唯一一篇神作。非细胞凋亡形式的细胞死亡可促进一些肿瘤细胞的选择性消除或在特定病理状态下被激活。致癌的RAS选择性致死小分子erastin触发了一种独特的铁依赖性非凋亡性细胞死亡形式，我们将其称为ferroptosis。 Ferroptosis依赖于细胞内铁，但不依赖于其他金属，并且在形态学，生物化学和遗传上不同于细胞凋亡，坏死和自噬。我们将小分子ferrostatin-1鉴定为癌细胞中铁蛋白沉积症的有效抑制剂和器官型大鼠脑片中谷氨酸诱导的细胞死亡，表明这两个过程之间存在相似性。事实上，像谷氨酸一样，erastin抑制胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白摄取胱氨酸（系统x（c）（ - ）），以前的文章中介绍过这个，在细胞的抗氧化防御中产生空白并最终导致铁依赖性氧化死亡。因此，ferroptosis的激活导致某些癌细胞的非凋亡性破坏，而抑制该过程可以保护生物体免于神经变性。疾病：脑损伤药物：erastin 首次鉴定促进铁死亡，在致癌RAS背景下，ferrostain-1用于抑制铁死亡，柳氮磺嘧啶可以发挥和erastin 同样功能机制：erastin 和RSL3都属于癌基因RAS诱导死亡的小分子，erastin的靶点是VDAC2/3，erastin抑制了XC系统，从而引起细胞脂质过氧化，促进了铁死亡过程。线粒体并非ROS的来源，NOX是ROS 的主要来源进入2013年，还是没有多少人研究这个东西。一篇不知名的文章1. 在荷瘤雄性大鼠的放射治疗（RT）期间研究了含矿物质铁水（ICW）作为饮用水的作用。结果表明，与对照相比，照射前给予矿泉水会导致照射后第1天和第21天的超螺旋DNA指数降低，以及在实验第21天的单细胞培养和明显减少的肿瘤体积，与ICW的促铁死亡作用有关。2.多激酶抑制剂索拉非尼目前是晚期肝细胞癌（HCC）的参考治疗。在我们的报告中，我们检查了索拉非尼对HCC细胞的细胞毒性作用。我们报告说，通过使用铁螯合剂去铁胺（DFX）实现的细胞内铁存储的耗竭惊人地保护了HCC细胞免受索拉非尼的细胞毒作用。不能通过干扰细胞凋亡或自噬性细胞死亡等常规形式的程序性细胞死亡来解释细胞内铁存储耗尽的保护作用。我们还发现DFX不能阻止索拉非尼达到其细胞内靶激酶。相反，细胞内铁存储的耗尽阻止索拉非尼在HCC细胞中诱导氧化应激。我们检查了索拉非尼可能发挥类似于铁死亡的细胞毒性作用的可能性，铁死亡是一种细胞死亡形式，其中铁依赖性氧化机制起着关键作用。与这种可能性相一致，我们发现先前报道可调节铁丝网的药理抑制剂（ferrostatin-1）和遗传程序（RNA对IREB-2的干扰）可轻易阻止索拉非尼在HCC细胞中的细胞毒性作用。2011年居然还有一篇用去铁胺治疗肝癌的报道，分数还挺高的。作者你怎么解释？疾病：肝癌药物，去铁胺，索拉菲尼机制：索拉菲尼可以引起肝癌细胞氧化应激，并且别去铁胺逆转，通过促进肝癌细胞的铁死亡，发挥作用。去铁胺并非通过ras-raf-mak-erk途径发挥作用。去铁胺增加了HIF-2α的转录，但是预先进行铁饱和会使去铁胺诱导HIF-2α的作用逆转。其发挥作用需要消耗细胞内铁池。并且索拉菲尼诱导HCC死亡是通过铁死亡途径进行，抑制蛋白质铁反应元件结合蛋白-2(IREB2和应用铁抑素-1均可以抑制索拉菲尼诱导铁死亡。思考：HIF-2α在铁死亡中升高，会不会在高表达HIF-2α的细胞系中会存在铁死亡天然抗性。3.综述报道：缺氧诱导因子（HIF）-1α介导广泛的，进化上保守的，内源性的缺氧适应性程序，并且HIF途径的组分的操作在许多人神经疾病和实验模型中具有神经保护作用。在这篇综述中，我们详细讨论了缺氧适应的一个方面的分子组成部分，并提供了该途径中哪些目标似乎最成熟以预防和修复神经变性的观点。此外，我们强调了HIF脯氨酰羟化酶作为金属螯合剂对体外培养的有益作用以及神经疾病动物模型的新兴靶点的作用4.小鼠海马细胞系HT22是研究内源性氧化应激后果的出色模型。细胞外谷氨酸的添加通过阻断谷氨酸-胱氨酸逆转运系统x（c）（-）消耗了谷胱甘肽（GSH）细胞。 GSH是神经元中的主要抗氧化剂，其耗尽会诱导一个明确的细胞死亡程序，称为氧沉着症，这可能与非凋亡性细胞死亡的铁依赖形式同义。氧化病的特征在于活性氧的增加和细胞死亡前钙离子的大量涌入。我们发现由Ca（2）通道ORAI1，而不是Ca（2）传感器STIM1或STIM2的下调引起的谷氨酸抗性HT22细胞中存储操作钙进入（SOCE）的显着减少。 SOCE的药理学抑制作用类似于小干扰RNA抑制ORAI1的模仿。诱导细胞死亡程序后的长期钙活细胞成像显示通过ORAI1敲低Ca（2）阳性细胞的特定减少。这篇文章提示细胞内氧化应激作用并不只是铁增多，也可能是钙增多诱发的。接下来是2014年，逐渐进入铁死亡研究的爆发阶段。而且呈现出高分段文章比例特别高（12/16）1.Ferroptosis是由特定肿瘤类型的小分子和过度表达致癌RAS的工程细胞诱导的非凋亡形式的细胞死亡。然而，它在非转化细胞和组织中的相关性尚未开发并且仍然是神秘的。在这里，我们提供直接的遗传证据表明谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx4）的敲除导致病理相关形式的ferroptosis细胞死亡。使用诱导型Gpx4（ - / - ）小鼠，我们阐明了谷胱甘肽/ Gpx4轴在预防脂质氧化诱导的急性肾衰竭和相关死亡中的重要作用。这篇文章同时说明了铁集聚氧化应激也会导致正常细胞的死亡过程，所以，全身应用GPX4治疗是会产生很大副作用的。疾病：急性肾衰竭药物：多种药物机制：GPX4缺乏可以诱导鼠急性肾衰竭并增加死亡，这种机制是促进了肾铁死亡途径进行，铁死亡是来源于线粒体外的脂质过氧化促发的，在铁死亡过程中释放了多种脂质介质，Gpx4基因缺失的小鼠积累了更多的单溶酶-CL(MCL)(图5C)以及过氧化氢分子形式的游离脂肪酸，包括亚油酸、花生四烯酸和二十二碳六烯酸，花生四希酸代谢产物在GPX4缺乏小鼠中表达更多，并且可以促进铁死亡。用脂溶性抗氧化剂癸鲁比醌及其线粒体靶向化学类似物米托醌甲磺酸盐(MitoQ)处理的细胞，需要100倍高的MitoQ浓度来防止铁下垂(图3e)，这是通过用FCCP(补充图3D)18使靶向抗氧化剂去局部化来支持的。这意味着铁下垂诱导的OMM破坏是通过一种不适用于线粒体靶向抗氧化治疗的机制进行的。关键词：脂代谢，GPX42.受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）介导的坏死被认为是导致缺血再灌注损伤（IRI）实质细胞坏死调节的坏死病理生理学主要途径，并且是Fas相关蛋白和死亡域（FADD）或caspase-8丢失会使组织自发性坏死性增敏。在这里，我们证明肾小管对FADD或caspase-8的基因消融后不会对坏死致敏，并且RIPK1抑制剂necrostatin-1（Nec-1）不能保护新鲜分离的肾小管免受缺氧性损伤。相反，如IRI和草酸盐晶体诱发的急性肾损伤模型中的活体显微镜检查所证明，铁坏死直接导致肾小管同步坏死。为了在体内抑制铁死亡，我们生产了一种新型的第三代铁制他汀类药物（称为16-86），与同类的第一类复合铁制他汀类药物1相比，它对代谢和血浆更稳定，而且效能更强（Fer-1）。即使在IRI异常严重的情况下，16-86仍可发挥强大的保护作用，其作用是以前在任何鼠类环境下都无法生存的。另外，16-86进一步增强了由坏死抑制素和抑制线粒体通透性转变的化合物联合治疗所介导的对IRI的强保护作用。因此，肾小管代表的组织对FADD或caspase-8的丢失不敏感。最后，铁死亡可介导缺血性和中毒性肾坏死，这可能是铁制他汀类药物和联合治疗的治疗靶标。疾病：肾脏缺血再灌注损伤药物：铁抑素机制：文中牵涉表型研究，并未深入探讨机制，提出了RIPK3介导的IRI是通过铁死亡进行，并且可以被铁死亡抑制剂抑制，这里作者合成了一种新型铁死亡抑制剂。3.通过反向转运系统xc（ - ）交换胞外胱氨酸用于细胞内谷氨酸，涉及许多病理学。长期以来一直在寻找以高效力抑制系统xc（ - ）活性的药理学试剂，但仍然难以捉摸。在这项研究中，我们报告小分子erastin是一种有效的选择性系统xc（ - ）抑制剂。 RNA测序显示，胱氨酸 - 谷氨酸交换的抑制导致ER应激反应的激活和CHAC1的上调，为系统xc（ - ）抑制提供药效学标记。我们还发现，临床上批准的抗癌药物索拉非尼，但不是其他激酶抑制剂，抑制系统xc（ - ）功能，并可以触发ER应激和ferroptosis。在对医院记录和不良事件报告的分析中，我们发现与使用其他激酶抑制药物治疗的患者相比，接受索拉非尼治疗的患者表现出独特的代谢和表型改变。最后，使用遗传方法，我们发现新的基因在对细胞凋亡有抗性的细胞中显着上调. 是不是越来越有内味了。前面还说了索拉菲尼和去铁胺联合用药的来着。这里请注意这个东西SLC7A11疾病：多种癌症药物：多种药物。机制：我们观察到ERASTIN和RSL3可杀死HT-1080和CALU-1MCTS。erastin和rsl3的作用均被Fer-1挽救，而β-ME如预期那样抑制erastin的致死性，但不抑制rsl3的致死性，是否缺氧并不能阻断erastin诱导铁死亡效应。我们证明erastin(1)抑制谷氨酸的释放，而一种非致命性的(Yagoda等人，2007年)erastin类似物(erastin-A8，2)不抑制谷氨酸的释放。其次，我们发现，Erastin处理和用两个独立的siRNA之一沉默SLC7A11都导致了显著的、定量上相似的谷氨酸释放抑制；用两个独立的siRNA沉默系统L转运子亚单位SLC7A5对基础或Erastin介导的谷氨酸释放的抑制没有影响，证明了erastin是通过胱氨酸耗竭发挥作用。由erastin上调的几个基因与内质网应激反应通路的eIF2alpha-ATF4分支的激活有关(例如，ATF3、DDIT3、DDIT4[酱等人，2004年；Whitney等人，2009年])。erastin处理(5μM，7hr)导致eIF2α磷酸化和ATF4在蛋白水平上上调，CHAC1上调可能是接触Erastin和其他耗尽细胞半胱氨酸或半胱氨酸的药物时有用的转录PD标记。这可能对检测系统XC−功能的其他潜在抑制剂是有用的。索拉菲尼抑制XC系统，并且是在一个较窄的浓度范围内。AKR1C家族成员(以及潜在的其他基因)的过表达可能通过增强铁死亡过程中质膜氧化破坏下游产生的反应醛的解毒作用来赋予对erastin的部分抗性。关键字：内质网应激，XC，GPX4，ROS, AKR1C ,CHAC1,eIF2alpha-ATF44.谷氨酸诱导的氧化应激是神经退行性疾病的主要原因。在这里，我们确定了这一过程的小分子抑制剂。我们在神经细胞上筛选激酶抑制剂文库，并鉴定Flt3和PI3Kα抑制剂作为抗谷氨酸毒性的有效保护剂。两种抑制剂均可阻止神经元细胞中活性氧（ROS）的产生，线粒体超极化和脂质过氧化，但它们通过不同的分子机制来实现。 PI3Kα抑制剂通过诱导消除的谷胱甘肽水平的部分恢复和细胞内氨基酸的积累来保护细胞，而Flt3抑制剂防止脂质过氧化，谷氨酸介导的毒性的关键机制。我们还证明了谷氨酸毒性涉及铁蛋白沉积症，坏死和AIF依赖性细胞凋亡的组合。我们通过使用这些激酶和多种细胞类型的多种抑制剂来确认保护作用。这篇其实可以用来对铁死亡诱导不同效应的抑制作用研究。疾病：神经退行性疾病药物：FLT3和PI3Ka抑制剂（E21，L13）机制：PI3Ka抑制剂通过部分恢复细胞内GSH水平来防止早期坏死细胞死亡，而FLT3抑制剂通过直接阻止多不饱和脂肪酸(PUFAs)的氧化来减少坏死细胞和AIF依赖的凋亡细胞死亡。我们认为线粒体超极化是谷氨酸氧化毒性的关键功能之一，并且E21和L13都能阻止线粒体超极化。我们发现谷氨酸处理HT22细胞时caspase3/7不被激活(图3A)，而AIF在谷氨酸处理后10小时内从线粒体移位到细胞核(图3B)。值得注意的是，E21抑制了AIF的易位，而L13在5mM谷氨酸存在下不能完全取消这一过程，L13对细胞早期坏死有保护作用，但对晚期凋亡无保护作用。相反，E21有效地防止了坏死和凋亡细胞死亡，TCA活性可能直接导致ROS的产生，谷氨酸处理显著降低了GSH，但添加L13也显著挽救了GSH关键词：GSH,FLT3，PI3K,ROS,谷氨酸，线粒体功能，ATP5.Ferrostatin-1（Fer-1）抑制铁减少症，这是一种调节性，氧化性非凋亡性细胞死亡的形式。我们发现Fer-1在亨廷顿舞蹈病（HD），脑室周围白细胞增多症（PVL）和肾功能障碍的细胞模型中抑制细胞死亡。 Fer-1抑制脂质过氧化，但不抑制线粒体活性氧的形成或溶酶体膜通透性。关键点：FER-1是一种芳基烷胺。已确定二芳胺和受阻的二烷胺是食品工业中防止腐败的抗氧化剂6.Ferroptosis是一种非凋亡性细胞死亡形式，关键的调节因子仍然未知。我们寻找了一种共同的介质，用于诱导12种促进细胞凋亡的小分子的致死性。我们使用靶向代谢组学分析发现谷胱甘肽的消耗导致谷胱甘肽过氧化物酶（GPXs）的失活响应于一类化合物和化学蛋白质组学策略以发现GPX4被第二类化合物直接抑制。 GPX4过表达和敲低调节了12种铁蛋白诱导剂的致死率，但没有11种具有其他致死机制的化合物的致死率。此外，两种代表性的垂体诱导剂在异种移植小鼠肿瘤模型中阻止肿瘤生长。 177个癌细胞系的敏感性分析显示弥漫性大B细胞淋巴瘤和肾细胞癌特别容易受GPX4调节的铁死亡。因此，GPX4是ferroptotic癌细胞死亡的必需调节剂。疾病：7.索拉非尼是一种口服激酶抑制剂，是唯一具有抗肝细胞癌（HCC）疗效的药物治疗方法。虽然索拉非尼的总体临床疗效不大，但最近的实验结果发现了可能增加其临床益处的新潜在策略。受体酪氨酸激酶（RTK）（例如表皮生长因子受体（EGFR））对索拉非尼耐药性的发展的潜在影响强调了RAF激酶途径的重要性。旨在通过将索拉非尼与其他靶向分子（例如抗EGFR，抗MEK）组合来优化对该途径施加的控制的各种策略正在研究中。通过细胞凋亡或通过新形式的非凋亡性细胞死亡（例如ferroptosis）增加索拉非尼在HCC中的细胞毒性，也可促进更持久的肿瘤消退。最后，越来越多地认识到个体对索拉非尼的反应的异质性，即使临床上适用的生物标志物仍有待鉴定。在这里，我们讨论分子遗传学和补充方法如肿瘤样本的短期培养如何有助于个性化索拉非尼的使用。8.转运金属铁是生命必不可少的，但在富氧环境中不可避免地会产生有毒的铁催化活性氧（ROS）。铁和活性氧越来越多地被认为是在各种生物体和病理情况下细胞死亡的重要引发剂和介体。在这里，我们审查有关铁和活性氧参与细胞死亡机制的最新发现。我们描述了铁在触发细胞死亡中的不同作用，介导细胞死亡的铁依赖性ROS的靶标和称为铁转化的铁依赖性细胞死亡的新形式。在了解铁和活性氧在细胞死亡中的作用方面的最新进展为人们带来了意想不到的惊喜，并为治疗癌症，器官损伤和退行性疾病提供了新的治疗途径。这是该年度关于铁和铁死亡的综述。关键点：铁是产生活性氧的酶的功能是必不可少的，这些酶包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氢化物(NADPH)氧化酶(NOXs)、黄嘌呤氧化酶、脂氧合酶(LOXs)、细胞色素P450酶和线粒体电子传递链的亚单位。在没有Gpx4的情况下，自由积累的脂质过氧化物触发了一条涉及铁依赖的LOX酶的非凋亡细胞死亡途径，mtDNA(12SrRNA基因中的A1555G)的点突变导致了活体29中内耳神经元的凋亡。A1555G突变导致线粒体核糖体高甲基化，干扰正常线粒体翻译，直接导致线粒体超氧化物生成增强29。ROS随后激活一个逆行的线粒体到细胞核的信号通路，包括AMP激活的蛋白激酶(AMPK)和转录因子E2F1。接下来我们走进2015年。1.致癌的RAS选择性致死小分子Erastin引发一种独特的铁依赖性非凋亡细胞死亡形式，称为铁死亡。 Ferroptosis依赖于细胞内铁依赖性活性氧（ROS）的产生，但不依赖于其他金属。然而，主要监管机构仍然未知。血红素加氧酶（HO）是铁的主要细胞内来源。在该研究中，已经研究了血红素加氧酶在Erastin触发的癌细胞铁死亡中的作用。作为HO-1抑制剂的锌原卟啉IX（ZnPP）阻止了Erastin引发的癌细胞铁死亡。此外，Erastin诱导HT-1080纤维肉瘤细胞中HO-1的蛋白质和mRNA水平。 HO-1 /和HO-1 - / - 成纤维细胞，HO-1过表达和环己酰亚胺处理的实验显示HO-1的表达在Erastin触发的细胞死亡中具有决定性作用。血红素和CO释放分子（CORM）促进Erastin诱导的铁死亡，而不是胆绿素和胆红素。此外，氯化血红素和CORM在Erastin存在下加速HO-1表达并增加膜脂质过氧化。因此，HO-1是铁蛋白细胞死亡过程中铁依赖性脂质过氧化的必需酶。话说oncotarget不是被踢了吗？疾病：多种癌症药物：HO-1机制：HO-1在肿瘤中表达上调，其产物可以加重erastin诱导的脂质过氧化，导致细胞死亡。2.Ferroptosis已成为一种与人类各种疾病有关的新型调节性坏死。然而，ferroptosis的机制尚未明确定义。这项研究报告了发现多种分子成分的ferroptosis及其与细胞代谢和氧化还原机制的密切相互作用。营养饥饿常导致散发性细胞凋亡。引人注目的是，我们发现在剥夺氨基酸后，可以以血清依赖性方式诱导更快速和有效的坏死过程，随后确定为铁死亡。两种血清因子，即铁载体蛋白转铁蛋白和氨基酸谷氨酰胺，被鉴定为铁死亡的诱导物。我们进一步发现，细胞表面转铁蛋白受体和谷氨酰胺燃料的细胞内代谢途径谷氨酰胺酶在死亡过程中起着至关重要的作用。抑制谷氨酸分解（ferroptosis的基本组成部分）可以减少由缺血/再灌注引发的心脏损伤，表明治疗相关疾病的潜在治疗方法。这不是拿着别人已知的结果坟前蹦迪糊弄鬼呢吗。3.尽管Gpx4代表了活性氧清除网络的关键组成部分，但其在免疫系统中的相关性尚待确定。在这里，我们通过使用T细胞特异性Gpx4缺陷小鼠研究了Gpx4对生理性T细胞反应的重要性。我们的结果表明，尽管胸腺T细胞发育正常，来自（ΔGpx4/ΔGpx4）小鼠的CD8（+）T细胞在维持外周稳态平衡方面存在固有缺陷。此外，缺乏Gpx4的抗原特异性CD8（+）和CD4（+）T细胞均未能扩增并保护免受急性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒和利什曼原虫的主要寄生虫感染，这可以通过饮食中补充高剂量的维生素E来挽救。在病毒感染的记忆期中，Gpx4基因的表达没有影响继发感染后的T细胞召回反应。在离体的情况下，缺乏Gpx4的T细胞会迅速积累膜脂质过氧化物，并随之经历由铁死亡而非坏死病驱动的细胞死亡。作者真是神来之笔啊，就想问有什么意义？疾病：细菌感染药物：VIT E机制：1.GPX4对于维持外周血CD8T细胞数量重要，但不影响Treg的增殖。2.Gpx4对T细胞增殖和保护免受病毒和寄生虫感染至关重要 3.GPX4缺乏时诱导细胞铁死亡。在低氧情况下，延迟了细胞死亡的时间，但是并没有直接导致细胞死亡，但是可以表现一种以时间依赖的脂质过氧化增强，这种脂质过氧化增强诱导细胞死亡发生 4.Ras-RAF-MEK信号已被证明是Erastin诱导的肿瘤细胞铁下垂所必需的，5.Alox15不是毒性脂质过氧化物积累的主要酶，而是参与了这一过程的其他非酶氧化或细胞ROS机制，而不涉及体内病毒感染过程中坏死细胞的死亡。6.VIT E可以减轻 GPX4敲除后的T细胞死亡。4.值得注意的是，p53（3KR）是一种乙酰化缺陷型突变体，无法诱导细胞周期停滞，衰老和凋亡，完全保留了调节SLC7A11表达并在活性氧（ROS）诱导的胁迫下诱导死亡的能力。此外，SLC7A11在人类肿瘤中高表达，其过表达抑制ROS引起的铁死亡，并消除异种移植模型中p53（3KR）介导的肿瘤生长抑制。我们的发现揭示了一种基于p53调节胱氨酸代谢，ROS反应和肥大症的新型肿瘤抑制模式。我想总结一下，p53这种突变后抑制细胞周期阻滞，但是还能调节SLC7A11，肿瘤细胞内SLC7A11高表达，抑制了肿瘤细胞内ROS诱导的铁死亡，在突变模型中，可以抑制肿瘤生长。SLC7A11（胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白的关键组分），这就是Nature的能力，精准调控，就问你服不服。5.HSF1和HSPB1的敲低增强了erastin诱导的ferroptosis，而热休克预处理和HSPB1的过表达抑制了erastin诱导的ferroptosis。此外，抑制HSF1-HSPB1途径和HSPB1磷酸化增加了人类异种移植小鼠肿瘤模型中的erastin的抗癌活性。我们的研究结果揭示了HSPB1在铁代谢中的重要作用，对铁死亡介导的癌症治疗具有重要作用。疾病：子宫内膜癌药物：多种药物机制：erastin诱导癌细胞铁死亡，激活了TFR1和FTH1，导致细胞内铁增多，HSF1-HSPB1敲减可以促进TFR1和FTH1的表达，增加细胞内铁，促进铁死亡。，6.索拉非尼对接受接受来自RB水平降低的HCC细胞的异种移植瘤的Balb / c裸鼠，与接受对照细胞的小鼠的肿瘤相比，可导致50％的被治疗动物完全消退。我们表明，暴露于索拉非尼后，肝癌细胞的Rb阴性状态会促进铁氧化病（一种氧化性坏死）的发生。这些发现突显了Rb在HCC细胞对索拉非尼的应答和铁定病调节中的作用。大踏步走向2016年。真是大爆发啊大于5分的文章40篇1.虽然p53介导的细胞周期停滞，衰老和细胞凋亡仍然是癌症发展的关键障碍，但p53在细胞代谢，氧化反应和铁转移细胞死亡中的新兴作用一直是人们非常感兴趣的话题。然而，目前尚不清楚p53如何在多种代谢途径中协调其对肿瘤抑制作用的活动。在这里，我们鉴定了SAT1（亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶1）基因作为p53的转录靶标。 SAT1是多胺分解代谢中的限速酶，其严格地涉及亚精胺和精胺转化为腐胺。令人惊讶的是，我们发现SAT1表达的激活诱导脂质过氧化并使细胞在活性氧物质（ROS）诱导的应激下发生铁死亡，这也导致异种移植肿瘤模型中肿瘤生长的抑制。值得注意的是，SAT1表达在人肿瘤中下调，并且CRISPR-cas9介导的SAT1表达敲除部分地消除了p53介导的细胞凋亡。此外，SAT1诱导与花生四烯酸15-脂氧合酶（ALOX15）的表达水平相关，并且在存在PD146176（ALOX15的特异性抑制剂）的情况下，SAT1诱导的细胞凋亡被显着消除。疾病:未明确药物：促ROS诱导机制：1.SAT1是P53的靶点，由P53诱导产生，2.SAT1过表达导致细胞对铁死亡增敏 3.肿瘤组织中SAT1普遍低表达 4.当诱导SAT1时，发现Ptgs2在肿瘤中显著上调，这表明铁性下垂与肿瘤抑制有关5.p53抑制了SLC7A11的表达，促进了SAT1表达，从而潜在激活了ALOX15的表达，促进ROS产生，但是过表达SLC7A11并没有逆转铁死亡效应。关键点：我们确定SAT1(精脒/精胺N1-乙酰基转移酶1)基因是p53的转录靶标。SAT1是多胺分解代谢中的限速酶，在亚精胺和精胺重新转化为腐胺的过程中起着至关重要的作用。2.具有精确调节的物理化学性质的癌症靶向颗粒的设计可以增强治疗剂的递送和获得药理学靶标。然而，对驱动生物系统中纳米医学命运的相互作用的分子水平理解仍然是难以捉摸的。在这里，我们表明，用黑色素瘤靶向肽功能化的超小（直径<10 nm）聚（乙二醇）涂层二氧化硅纳米粒子可以诱导一种程序性细胞死亡形式，称为饥饿癌细胞和携带癌症的小鼠的铁死亡。使用高剂量多次注射方案静脉内注射纳米颗粒的小鼠中的肿瘤异种移植物表现出减少的生长或消退，其方式被ferroptosis的药理学抑制剂liproxstatin-1逆转。本文属于基础应用研究，只做归类，并不做深入研读提取摘要。3.硒酶谷胱甘肽过氧化物酶4（Gpx4）是一种必需的哺乳动物谷胱甘肽过氧化物酶，可保护细胞免受有害的脂质过氧化反应，并控制一种新型的受调节的坏死细胞死亡，称为铁上睑下垂。为了研究Gpx4和另一种极其重要的硒蛋白，细胞溶质硫氧还蛋白还原酶（Txnrd1）对肝功能的相关性，研究了肝细胞中Gpx4条件性缺失的小鼠，以及缺乏Txnrd1和硒代半胱氨酸（Sec）tRNA（Trsp）的小鼠。肝细胞。与Txnrd1和Trsp缺陷小鼠不同，Gpx4 - / - 小鼠在出生后不久死亡并且呈现广泛的肝细胞变性。与Txnrd1缺陷型肝脏相似，Gpx4 - / - 肝脏表现出核因子（红细胞衍生）样2（Nrf2）反应基因的上调。值得注意的是，Gpx4 - / - 幼崽在喂养富含维生素E的饮食的母亲体内存活，但这种保护是可逆的，因为随后的维生素E剥夺导致Gpx4缺陷小鼠死亡~4周后。 Gpx4 - / - 小鼠中硒蛋白表达的消除没有存活小鼠，这表明合并的缺乏加重了肝脏中Gpx4的缺失。相比之下，合并的Trsp / Txnrd1缺陷小鼠出生，但寿命明显短于单次敲除，表明Txnrd1在支持缺乏Trsp的小鼠的肝功能中起重要作用。4. 在这项研究中，我们证明了XJB-5-131，JP4-039和其他基于氮氧化物的脂质过氧化缓解剂能够防止HT-1080，BJeLR和panc-1细胞中铁死亡。合成了几种活性氧清除剂XJB-5-131和JP4-039的类似物，以探索结构-活性关系以及亚细胞定位对这些新型铁死亡抑制因子效力的影响。它们的生物学活性与它们的结构，相对亲脂性和线粒体各自的富集程度在几个数量级上密切相关，揭示了线粒体内脂质过氧化在肥大症中的关键作用。我觉得这篇文章绝对具有划时代意义。直接把铁死亡和线粒体联系起来了。5.我们已经在小鼠p53（或人类p53的K101）中鉴定了赖氨酸K98的乙酰化位点。虽然单独K98乙酰化（p53K98R）的丢失对p53介导的反式激活具有非常适度的影响，但在所有四个乙酰化位点（p534KR：K98R 3KR [K117R K161R K162R]）的同时突变完全消除其调节代谢靶标的能力，例如TIGAR和SLC7A11。值得注意的是，与p533KR相反，p534KR在抑制小鼠异种移植模型中的肿瘤生长方面严重缺陷。此外，p534KR仍然能够诱导p53-Mdm2反馈环，但p53依赖性的铁死亡反应明显被消除。这篇文章可以说是炒剩饭的文章6.谷氨酸交换剂xCT（SLC7a11）与脑肿瘤的恶性程度有因果关系，是谷氨酸，胱氨酸和谷胱甘肽代谢的关键因素。尽管阻断xCT对脑肿瘤没有细胞毒性，但xCT抑制作用会破坏神经胶质瘤的神经变性和微环境毒性作用。在这里，我们报告了各种xCT抑制剂作为单一模式药物以及与自噬诱导标准化疗药物替莫唑胺（Temodal /Temcad®，TMZ）结合使用的情况。 xCT过表达细胞（xCTOE）对FDA和EMA批准的药物柳氮磺吡啶（Azulfidine / Salazopyrin /Sulazine®，SAS）和神经胶质瘤中RNAi介导的xCT敲除（xCTKD）更具抵抗力，从而提高了啮齿类神经胶质瘤对SAS的敏感性。在人类神经胶质瘤中，挑战性的xCT表达对SAS诱导的细胞毒性没有影响。值得一提的是，其他xCT抑制剂（如erastin和sorafenib）对xCTKD胶质瘤的疗效增强。相反，TMZ的细胞毒性作用独立于xCT在啮齿类神经胶质瘤上的表达水平而起作用。 xCT表达沉默的人神经胶质瘤细胞对单独的TMZ以及联合的TMZ和SAS表现出更高的脆弱性。因此，我们测试了部分xCT阻滞剂和促肥大症的诱导剂erastin和sorafenib（Nexavar®，FDA和EMA批准的肺癌药物）。值得注意的是，xCTOE胶质瘤能以浓度依赖性的方式抵御弹性蛋白和索拉非尼诱导的细胞死亡，而siRNA介导的xCT降低了对弹性蛋白和索拉非尼的敏感性。与erastin联合使用可增强TMZ疗效，但索拉非尼则不能。此外，具有高xCT表达的神经胶质瘤更容易与Estin-temozolomide联合治疗。只是前几年结论的复制，没有什么创新内容7.抑制与ferroptosis相关的胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白和谷胱甘肽过氧化物酶相关的关键分子可以诱导根除化学疗法/放射疗法的抗癌细胞。本研究调查了ferroptosis是否可以克服头颈癌（HNC）对顺铂治疗的抵抗力。使用三种顺铂抗性HNC细胞系（AMC-HN3R，-HN4R和-HN9R）及其亲本系。通过测量活力，死亡，活性氧物质产生，蛋白质表达和临床前小鼠肿瘤异种移植物模型来评估胱氨酸和谷氨酸盐改变以及胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白的药理学和遗传抑制的作用。没有胱氨酸或谷氨酰胺过量的条件培养基诱导顺铂敏感和抗性HNC细胞的铁死亡，而坏死和凋亡标志物没有任何明显变化。胱氨酸/谷氨酸盐逆向转运蛋白抑制剂erastin和柳氮磺胺吡啶抑制HNC细胞生长并积累脂质活性氧物质，从而诱导铁上睑下垂。用siRNA或shRNA处理对胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白进行遗传沉默也诱导了抗性HNC细胞的有效铁转移细胞死亡并增强了抗性HNC细胞的顺铂细胞毒性。胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白的药理学和遗传抑制在体外和体内使抗性HNC细胞对顺铂敏感。胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白的药理学和遗传抑制通过诱导铁死亡沉积症克服了HNC细胞的顺铂抗性。8.头颈癌是全球第六大常见癌症。双氢青蒿素（DHA）是青蒿素的半合成衍生物，具有广泛的生物学作用，包括高效和特异性的抗肿瘤活性。在这里，我们旨在检查DHA对头颈癌细胞的影响，并阐明潜在的机制。我们使用了五个头颈癌细胞系和两个非致瘤性正常上皮细胞系来实现我们的目标。将细胞暴露于DHA并进行细胞活性测定，包括活力，细胞周期分析，细胞死亡和血管生成表型。我们的研究结果表明，DHA导致细胞周期停滞，这是通过Forkhead box protein M1（FOXM1）介导的。我们还证明DHA诱导头颈癌细胞中的铁死亡和细胞凋亡。9.氧化还原机制在各种信号通路的控制中起着重要作用。在这里，我们报告说，胱天蛋白酶（Smac）模拟物诱导的细胞死亡的第二个线粒体激活剂由氧化还原信号调节。我们显示RSL3，谷胱甘肽（GSH）过氧化物酶（GPX）4抑制剂，或Erastin，胱氨酸/谷氨酸反转运蛋白的抑制剂，与Smac模仿BV6协同诱导急性淋巴细胞中活性氧（ROS）依赖性细胞死亡白血病（ALL）细胞。加入半胱天冬酶抑制剂N-苄氧基羰基-Val-Ala-Asp-氟甲基酮（zVAD.fmk）无法挽救ROS诱导的细胞死亡，表明RSL3 / BV6-或Erastin / BV6诱导的细胞死亡发生在不依赖半胱天冬酶的细胞中方式。有趣的是，铁螯合剂去铁胺（DFO）显着抑制RSL3 / BV6诱导的细胞死亡，而它不能挽救Erastin / BV6的细胞死亡，这表明RSL3 / BV6-而非Erastin / BV6介导的细胞死亡取决于铁。 RSL3 / BV6-和Erastin / BV6诱导的细胞死亡均需要产生ROS，因为ROS清除剂α-生育酚（α-Toc）可以挽救RSL3 / BV6-和Erastin / BV6诱导的细胞死亡。相比之下，尽管暴露于RSL3 / BV6或Erastin后脂质过氧化受到抑制，但是GPX4过表达或铁抑素（Fer）-1对脂质过氧化的遗传或药理抑制作用显着降低了RSL3 / BV6-诱导的细胞死亡，但没有Erastin / BV6诱导的细胞死亡。值得注意的是，Fer-1抑制RSL3 / BV6-的对脂质过氧化的作用，而保护Erastin / BV6刺激的ROS的产生，表明除亲脂性ROS以外的其他形式的ROS在Erastin / BV6诱导的细胞死亡期间发生。这篇很有意思。10.Ferroptosis是一种铁依赖性调节坏死形式。它涉及各种人类疾病，包括缺血性器官损伤和癌症。在这里，我们报告自噬的关键作用，特别是细胞铁储存蛋白的自噬降解（一种称为铁蛋白自噬的过程）。使用RNAi筛选结合随后的遗传分析，我们确定了多个自噬相关基因作为ferroptosis的正调节剂。 Ferroptosis诱导导致自噬激活并随后铁蛋白受体NCOA4降解。始终如一地，通过阻断自噬或敲低NCOA4来抑制铁死亡，消除了与铁蕨病相关的细胞不稳定铁和活性氧的积累，以及最终的铁细胞细胞死亡。因此，ferroptosis是一种自噬细胞死亡过程，NCOA4介导的铁蛋白异常通过控制细胞铁稳态来支持ferroptosis。这是一篇将铁死亡与自噬挂钩的文章。11.0Ferroptosis是受调节的非凋亡细胞死亡的形式，涉及多种疾病。抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）（一种磷脂过氧化物酶）的小分子会导致脂质过氧化物的致死性积累，并导致铁死亡。尽管有人指出铁死亡涉及在脂质环境中积累活性氧（ROS），但尚不清楚ROS的介体和底物以及在脂质环境中产生ROS的GPX4抑制的药理机制。我们在这里报告了铁死亡期间脂质过氧化的机制，这涉及铁离子对脂氧合酶的磷酸化酶激酶G2（PHKG2）调节铁的含量，进而通过双烯丙基位置的多不饱和脂肪酸（PUFAs）的过氧化来驱动铁死亡。实际上，用在过氧化位点（D-PUFA）含有重氢同位素氘的PUFA预处理细胞可防止PUFA氧化并阻止铁死亡。我们进一步发现，铁死亡抑制剂GPX4通过共价靶向活性位点硒代半胱氨酸，导致PUFA过氧化物的积累。这也是一篇很有内涵的文章。12.在这项研究中，我们证明了24年来，MDA MB 231，MCF-7，ZR-75和SKBr3乳腺癌细胞中的溶酶体破坏剂，西拉美辛和酪氨酸激酶抑制剂，拉帕替尼协同诱导细胞死亡和活性氧（ROS）。时程。此外，铁螯合剂去铁胺（DFO）在用西拉美辛和拉帕替尼治疗后，可显着降低胞质ROS和细胞死亡。此外，我们确定在用西拉美辛和拉帕替尼处理的细胞中FeCl3水平升高，表明铁依赖性细胞死亡，为了证实这一点，我们用一种有效的抑制铁死亡的抑制剂Ferrastatin-1处理细胞，该抑制剂可有效抑制西拉美辛和拉帕替尼治疗后的细胞死亡。铁含量的增加可能是由于铁运输的变化。我们发现，单独使用拉帕替尼或与西拉美辛合用后，负责铁转运到细胞中的转铁蛋白的表达增加。抑制转铁蛋白导致治疗后细胞死亡和ROS降低。此外，ferroportin-1（FPN）是一种铁转运蛋白，负责从细胞中去除铁。我们发现，单独使用西拉美辛或与拉帕替尼联合治疗后，其表达降低。过表达的FPN导致ROS和细胞死亡减少，而FPN的敲低增加了西拉美辛和拉帕替尼治疗后的细胞死亡。13. Ferroptosis是一种新型的受调节细胞死亡，其特征在于从累积的铁和脂质过氧化产生活性氧。然而，基因水平上自噬和ferroptosis之间的关系仍不清楚。在这里，我们证明了自噬通过成纤维细胞和癌细胞中铁蛋白的降解促成了铁蛋白沉着症。敲除或击倒Atg5（自噬相关5）和Atg7限制了erastin诱导的细胞凋亡，细胞内亚铁水平降低，脂质过氧化。值得注意的是，NCOA4（核受体辅激活因子4）是选择性货物受体，用于铁蛋白中铁蛋白（即铁蛋白食品）的选择性自噬转换。一致地，NCOA4的遗传抑制抑制铁蛋白降解并抑制铁死亡。相反，NCOA4的过表达增加了铁蛋白降解并促进了铁蛋白沉积。14.我们观察到金属硫蛋白-1（MT1）家族的基因在暴露于索拉非尼的HCC细胞系Huh7中被诱导。索拉非尼增加了一组人类癌细胞中MT1G mRNA的表达，这种作用在其他八种临床上认可的激酶抑制剂中未观察到。我们确定了MT1G启动子的最小区域，该区域可将索拉非尼赋予包含抗氧化反应元件（ARE）的133个碱基对区域的诱导性，并显示了转录因子NRF2（核因子红系2-相关因子2）的基本作用。。我们通过分析从手术HCC样品制备的五种肿瘤外植体中MT1G的调控，检查了我们研究结果的临床相关性。最后，我们显示某些接受索拉非尼的HCC患者血清中MT1的蛋白水平增加，并且发现其与总生存期降低有关。这篇文章和铁死亡没有关系，但是说到了MT1和NRF2，其实可以研究两者之间的关系。15.帕金森病（PD）是一种以进行性多巴胺能神经元丢失为特征的复杂疾病。已经描述了与铁诱导的多巴胺能细胞死亡相关的几种机制。 Ferroptosis是一种铁依赖性，受调节的细胞死亡过程，最近在癌症中被描述过。我们目前的工作表明，ferroptosis是多巴胺能神经元的重要细胞死亡途径。在隆德人中脑细胞中表征铁蕨病，然后离体（在器官型切片培养中）和体内（在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶小鼠模型中）进行确认。一些观察到的ferroptosis的特征与先前报道的不同。例如，可以通过PKCα激活来启动ferroptosis，然后PKCα激活以RAS非依赖性方式激活MEK。本研究首次强调了PD中ferroptosis失调的重要性。在诸如PD的神经退行性疾病中，铁螯合剂，Fer-1衍生物和PKC抑制剂可能是药理学调节铁转化信号级联的强候选药物。16.细胞凋亡是一种程序性细胞死亡。越来越多地，非凋亡性细胞死亡被认为是遗传控制的或“受管制的”。然而，替代细胞死亡机制的全部范围和多样性仍然未知。在这里，我们调查了药理学上可接近的细胞死亡机制的景观。在对56种不依赖caspase的致死化合物的检查中，调节分析显示10种化合物诱导了三种不同类型的受调节的非凋亡性细胞死亡。优化其中一个导致FIN56的发现，FIN56是一种特异性的铁上皮诱导剂。已发现当脂质修复酶GPX4被抑制时会发生Ferroptosis。 FIN56促进了GPX4的降解。 FIN56还结合并激活角鲨烯合酶，这是一种参与类异戊二烯生物合成的酶，不依赖于GPX4降解。这个其实是找到了GPX4的上游。17.TP53密码子47处的非同义单核苷酸多态性存在于非洲人后裔人群中（P47S，rs1800371;在此称为S47）。在这里，我们报道，在人类细胞系和小鼠模型中，与野生型p53相比，S47变体在响应大多数遗传毒性胁迫时显示出适度的凋亡减少，但在顺铂诱导的细胞死亡中表现出明显的缺陷。我们显示，与野生型p53相比，S47具有几乎不可区分的转录功能，但显示出破坏激活p53靶基因子集的能力，包括两个参与代谢的基因：Gls2（谷氨酰胺酶2）和Sco2我们还显示了人和小鼠表达S47变体的细胞对诱导死亡的药物（铁介导的非凋亡细胞死亡）具有明显的抗细胞死亡作用。我们显示以纯合子或杂合子形式表达S47的小鼠易患多种组织学类型的自发性癌症。18.肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因，目前所有癌症发病率上升最快。索拉非尼最初被确定为多种致癌激酶的抑制剂，并且仍然是唯一被批准用于晚期HCC的全身治疗。然而，在HCC患者中发现了对索拉非尼的获得性抗性，这导致预后不良。在这里，我们表明，金属硫蛋白（MT）-1G是人类HCC细胞中索拉非尼耐药的关键调节剂和有希望的治疗靶点。索拉非尼显着诱导MT-1G信使RNA和蛋白的表达，但其他临床相关激酶抑制剂（例如厄洛替尼，吉非替尼，tivantinib，vemurafenib，selumetinib，伊马替尼，masitinib和ponatinib）均未显着。激活转录因子核因子红细胞2相关因子2，但不激活p53和缺氧诱导因子1-α，对索拉非尼治疗后诱导MT-1G表达至关重要。重要的是，MT-1G的遗传和药理学抑制增强了索拉非尼在体外和肿瘤异种移植模型中的抗癌活性。 MT-1G在索拉非尼耐药中起作用的分子机制涉及抑制细胞凋亡，这是一种新的调节细胞死亡形式。通过RNA干扰敲除MT-1G会增加谷胱甘肽的消耗和脂质过氧化，这有助于索拉非尼诱导的铁死亡。这个不是上篇的重复吗？这都可以。19.尽管p53介导的细胞周期停滞，衰老和凋亡是主要的肿瘤抑制机制，但这些功能的丧失并不能直接导致肿瘤的发生，这表明p53的这些规范活动的确切作用需要重新定义。在这里，我们报道了衍生自表达p533KR的突变小鼠的细胞，p533KR是一种乙酰化缺陷型突变体，不能诱导细胞周期停滞，衰老和凋亡，在DNA损伤后表现出高水平的非整倍性。而且，由XRCC4缺乏（一种关键的DNA双链断裂修复因子）引起的胚胎致死性可以在p533KR / 3KR背景中得到完全挽救。值得注意的是，尽管基因组不稳定水平很高，但p533KR / 3KRXRCC4-/-小鼠与p53-/-XRCC4-/-小鼠不同的是，它不死于前B细胞淋巴瘤。然而，p533KR / 3KR XRCC4-/-小鼠表现出衰老样表型，包括睾丸萎缩，后凸畸形和过早死亡。进一步的分析表明，在p533KR / 3KRXRCC4-/-小鼠的脾脏和睾丸中SLC7A11被下调，并且p53介导的肥大病被明显诱导。这些结果表明，p53介导的细胞周期停滞，衰老和凋亡的直接作用是控制体内基因组稳定性。我们的研究不仅证实了铁死亡在体内p53介导的肿瘤抑制中的重要性，而且还揭示了基因组不稳定和铁死亡激活的结合可能促进衰老相关的表型。20.胱氨酸/谷氨酸转运蛋白（系统XC-）的xCT轻链对于三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的存活至关重要。 MUC1-C跨膜癌蛋白在TNBC中异常表达，与xCT一样，与维持谷胱甘肽（GSH）水平和氧化还原平衡有关。但是，MUC1-C和xCT之间没有已知的相互作用。在这里，我们显示沉默的MUC1-C与TNBC细胞中xCT表达的降低有关。结果表明，MUC1-C与xCT和CD44变体（CD44v）形成复合物，后者与xCT相互作用，从而控制GSH的水平。 MUC1-C直接与CD44v结合，进而促进xCT在细胞膜中的稳定性。 MUC1-C与xCT之间的相互作用进一步得到了证实，即通过沉默靶向xCT或抑制剂柳氮磺吡啶可通过增加MUC1启动子上的组蛋白和DNA甲基化抑制MUC1基因转录。就MUC1-C / xCT相互作用的功能意义而言，我们表明MUC1-C可以防止使用Eaststin进行治疗，Eaststin是XC-的抑制剂，也是促肥大症的一种非凋亡性细胞死亡的诱导剂。这些发现表明，靶向这种新颖的MUC1-C / xCT途径可能代表了促进TNBC细胞死亡的潜在治疗方法。这个CD44V是不是一直都是扮演者小弟的角色，看到你很多次了。21. 结合小鼠遗传学，功能细胞生物学和药理学，我们揭示了谷胱甘肽在角质形成细胞中的功能及其与其他抗氧化剂防御系统的串扰。谷氨酸半胱氨酸连接酶中具有角质形成细胞特异性缺陷的小鼠可催化谷胱甘肽生物合成的限速步骤，在体外和体内皮肤中均显着降低了角质形成细胞的活力。细胞主要通过细胞凋亡而死亡，但也表现出肥大病和坏死病的特征。细胞死亡增加与活性氧和氮物质水平升高有关，后者导致DNA和线粒体损伤。但是，在突变小鼠中，表皮结构甚至切除皮肤伤口的愈合仅受到轻微影响。在缺乏谷胱甘肽的角质形成细胞中，细胞保护性转录因子Nrf2被强烈激活，但是Nrf2的额外丢失并没有加重表型，表明Nrf2的细胞保护作用是谷胱甘肽依赖性的。但是，我们表明，半胱氨酸/胱氨酸和硫氧还蛋白系统可以有效地补偿角质形成细胞中谷胱甘肽生物合成的不足。因此，我们的研究突出了表皮的卓越抗氧化能力，可确保皮肤完整性和有效的伤口愈合。22.Ferroptosis是一种非凋亡的铁催化形式的坏死性坏死，主要取决于谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。它已显示出对小鼠肝脏和肾脏缺血再灌注损伤的贡献。通过高通量筛选发现的一种化学抑制剂表现出对具有纳摩尔活性的铁死亡抑制作用，被称为ferrostatin-1（fer-1）。 fer-1药物可抑制氧化脂质的破坏，但由于存在酯部分而遭受固有的稳定性问题。由于酯迅速水解成惰性羧酸，这限制了这些分子在体内的应用。先前的研究强调了乙酯的重要性，并建议对酯进行空间修饰以产生改进的分子。在这项研究中，我们报告了新型酰胺酶抑制剂的合成，该抑制剂含有酰胺和磺酰胺基团，具有更高的稳定性，单位数纳摩尔的抗铁蛋白活性和良好的ADME特性，适用于体内疾病模型。23.Ferroptosis是最近公认的受调节细胞死亡形式，由铁依赖性脂质活性氧物质积累引起。然而，调节ferroptosis的分子机制仍然模糊不清。在这里，我们报告核因子红细胞2相关因子2（NRF2）在保护肝细胞癌（HCC）细胞抵抗ferroptosis中发挥核心作用。在暴露于诱导铁蛋白的化合物（例如，erastin，索拉非尼和丁硫氨酸亚砜亚胺）后，p62表达通过使Keap1失活来阻止NRF2降解并增强随后的NRF2核积累。此外，核NRF2与转录共激活因子相互作用。小型v-maf禽类肌肉腱膜纤维肉瘤癌基因同源蛋白如MafG，然后激活醌氧化还原酶-1，血红素加氧酶-1和铁蛋白重链-1的转录。通过RNA干扰在HCC细胞中敲除p62，醌氧化还原酶-1，血红素加氧酶-1和铁蛋白重链-1促进了对于使用erastin和索拉非尼的铁下垂。此外，在HCC细胞中NRF2表达/活性的遗传或药理学抑制增加了体外和肿瘤异种移植模型中的erastin和索拉非尼的抗癌活性。24.Ferroptosis是一种受调控的非凋亡性细胞死亡的形式，已涉及多种疾病。对铁质死亡机制的更好理解可能会导致退行性疾病的新疗法的发展，并更好地了解如何在特定肿瘤背景下诱发铁死亡。我们进行了无偏见的全基因组siRNA筛选，以发现铁死亡的遗传抑制因子。我们确定，CARS，半胱氨酰-tRNA合成酶的丢失，抑制了由erastin引起的铁死亡，从而抑制了胱氨酸-谷氨酸逆转运蛋白。通过抑制脂质反应性氧的诱导，抑制CARS抑制了蛋白的死亡，而不会改变铁的稳态。降低CARS导致了胱硫醚的积累，胱硫醚是转硫途径上的代谢产物，并且与丝氨酸生物合成和转硫相关的基因上调。此外，即使在CARS敲低后，转硫途径的抑制作用也会使细胞对estin敏感。今天到此为止，明天我们继续。

铁死亡研究进展（一）。

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