【医伴旅】两种“杀死”黑色素瘤细胞的通路为新型抗癌药物开辟道路

黑色素瘤通常是指恶性黑色素瘤，多发生于皮肤，也可见于黏膜和内脏，约占所有肿瘤的3%。皮肤恶性黑色素瘤占皮肤恶性肿瘤的第三位（占6.8%~20%），好发于成人，部分患者有家族性多发现象。恶性黑色素瘤可由先天性或获得性良性黑素细胞痣演变而成，或由发育不良性痣恶变而来，也可以是自己长出来的。

黑色素瘤如果早期发现是可以治疗的，但治疗晚期黑色素瘤则颇具挑战性。慕尼黑 Ludwig Maximilians-Universität大学的研究人员已经确定了两种可以促使体内黑色素瘤细胞死亡的通路，这可能为药物的开发提供新思路。

研究人员发现，一种名为RIG-I的病毒RNA感应蛋白通过激活I型干扰素（一种炎症分子，是细胞信号传递的关键小蛋白质）的产生和释放，让皮肤肿瘤细胞面临死亡。一旦发生这种情况，切割RNA的酶，即RNase L，开始破坏肿瘤细胞。该研究发现发表在《科学免疫学》上。

在肿瘤细胞中，科学家们发现，一种名为3p-RNA的配体刺激RIG-I就可以产生干扰素。但如果干扰素信号被阻断，癌细胞就不会死亡。缺少RNase L但富含RIG-I的细胞也不会经历细胞死亡。

重要的是，研究人员发现，这两种通路可以用药物进行调控。因此，他们认为，设计调控它们的药物可能不会伤害健康细胞。

实际上，默克公司已经在研究一种针对癌症中RIG-1通路的药物。

2017年9月，默克公司以1.37亿美元收购了德国生物技术公司Rigontec的一种RIG-1激动剂，但临床试验一直难以推进。默克公司在晚期或复发性肿瘤患者身上测试了这种名为MK-4621的药物，但最终终止了试验。2019年5月，默克公司表示放弃该研究，原因是“项目优先顺序，与任何安全问题无关”。

2021年3月，默克公司完成了另一项针对实体肿瘤患者的试验，测试了MK-4621作为单一疗法，以及与Keytruda（帕博利珠单抗）联合治疗的效果。截至发稿时，默克公司没有就试验结果的时间安排或将黑色素瘤作为治疗适应症的相关问题做出回应。

几个研究小组正在探索在癌症中靶向RNA的不同方法。例如，2018年，Scripps研究所的一个研究小组通过将RNase L连接到他们创造的一种分子上来引发三阴性乳腺癌的死亡细胞，这种分子与miRNA-96(一种促进癌细胞增殖的microRNA)相结合。这种疗法切割了miRNA-96前体，杀死了癌细胞，但不会杀死健康的乳腺细胞。

Ludwig Maximilians-Universität大学的研究人员相信，他们的新研究表明，可以利用自身免疫来治疗黑色素瘤和其他潜在的肿瘤类型。该德国研究小组在研究报告中写道:“肿瘤细胞死亡的两种机制包括启动阶段和效应阶段，这是自身免疫的一种常见机制，让细胞根据受到的伤害来适应或死亡。另外，由于这两种通路都是'可药物化的’，详细了解分子机制可能为开发诱导免疫原性细胞死亡的新型抗癌药物铺平道路。”

黑色素瘤治疗困难、预后差，为患者及家庭乃至社会都带来了很大的伤害，如今有了新的治疗思路，大大鼓舞了研究人员、医生、患者及家属的士气。

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参考资料：

2 pathways that prepare and kill melanoma cells could inspire novel anti-cancer drugs | FierceBiotech