《Hypertension》：间充质干细胞衍生的细胞外囊泡用于慢性肾脏疾病的治疗——这可以实现吗？

间充质干/基质细胞 (MSC) 是细胞治疗中最常用的细胞类型，原因是它们具有重要的增殖潜力和分化成各种细胞类型的能力。MSCs产生大量的细胞外囊泡(EV)，携带遗传和蛋白质货物来介导 MSC 的旁分泌功能。MSC 衍生的EV 已成功用于多种慢性肾病的临床前研究。来自美国梅奥诊所的Lilach O. Lerman课题组的研究人员在高血压病学杂志Hypertension上发表综述，讨论了MSC 衍生的 EV 疗法在肾脏疾病中的治疗应用，特别强调了肾脏修复的潜在机制和主要的临床转化障碍。

慢性肾病 (CKD) 仍然是一个日益严重的健康问题。CKD导致肾功能和终末期肾病的进行性和不可逆转的恶化，其治疗需要透析或肾移植。与普通人群相比，CKD 患者的高血压患病率明显更高。高血压是 CKD 的主要原因之一，两者具有相互关联性。CKD 影响了近 15% 的美国人口，预计到2030年患病率将增加到17%，需要新的治疗方法来延缓其终末期肾病的进展。同样，高血压影响大约三分之一的美国人口，并造成高发病率和死亡率。在这种情况下，支持受损组织修复、再生和恢复的再生疗法的出现或成为保护肾脏结构和功能的方法。

间充质干细胞或基质细胞 (MSC) 是细胞治疗中最常用的细胞类型。这些多能干细胞存在于多种组织中，包括骨髓、脐带和脂肪组织，显示出广泛的促血管生成和免疫调节特性，并且可以分化成多种细胞类型。人MSC定义的最低标准包括标准培养条件下的塑料粘附性，CD105、CD73 和 CD90 的表达，CD45、CD34、CD14 或 CD11b、CD79α或 CD19 的表达缺乏，主要组织相容性复合体 (MHC) II 类细胞表面受体 (HLA-DR) 表面分子，以及在体外转分化为成骨细胞、脂肪细胞和成软骨细胞。

目前，临床前证据表明，MSCs可以促进多种CKD病理状态下的肾脏再生和修复。https://www.clinicaltrials.gov 网站列出了数百项涉及MSCs 的临床试验。高血压和糖尿病肾病患者的临床试验（占CKD病例的三分之二）强调了 MSCs 在改善肾损伤和功能障碍方面的安全性和有效性，将 MSCs 定位为CKD 患者细胞疗法的有利候选者。

现在人们普遍认为，MSCs 部分地通过释放细胞外囊泡 (EV)、脂质双层膜颗粒来发挥其旁分泌活性。这些分泌物包括微泡（0.1-1 μm 直径，由质膜向外起泡脱落）和外泌体（由多泡体与质膜融合释放的30-100 nm颗粒）。EV 以基因、蛋白质和micro-RNAs (miRNAs) 的形式携带信息，能够调节导致受体细胞内的一些途径，包括炎症、氧化应激、细胞凋亡、血管生成和纤维化，所有这些途径都是CKD 的发展和进展的始作俑者。事实上，几种 CKD 模型中的实验研究揭示了 MSC 衍生的 EVs 在保护肾脏结构和功能方面的可行性和有效性，推动了无细胞治疗进行肾脏修复的应用。

图：间充质干/基质细胞 (MSC) 释放细胞外囊泡。上图，微囊泡（左）和外泌体（右）的形成机制示意图。下图，MSCs释放微泡（左）和外泌体（右）的代表性透射电子显微镜图像。

迄今为止，很少有已发表和正在进行的临床试验检测了 MSC 衍生的 EV 的安全性和有效性。已有的研究包括使用同种异体脐带组织 MSC 衍生的 EV 对I型糖尿病的B细胞质量进行的研究（https://www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT02138331）；黄斑变性(https://www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT03437759)、CKD、移植物抗宿主病、以及骨髓 MSC 衍生的含miR-124的 EV用于缺血性中风的研究（https://www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT03384433）。

尽管治疗性 MSC 衍生的 EV 具有很大的潜在价值，但在 EV 分离和表征方法标准化、EV生命历程和EV的效应持续时间等方面还存在挑战，意味着在广泛采用EV这种疗法之前需要克服临床领域的许多重要障碍。这篇综述讨论了 MSC 衍生的 EV 疗法在肾脏疾病中的治疗应用，特别强调了肾脏修复和主要转化障碍的潜在机制。在实验研究中，EV 诱导的炎症、氧化应激、细胞凋亡、纤维化和微血管重塑等通路的调节与重要的肾脏保护作用有关。然而由于临床数据很少，随着我们向临床转化迈进，需要解决上述的挑战。MSC 衍生的 EV具有保护肾脏结构和功能的潜力，但需要进一步的实验和临床证据来证实EV对慢性肾病患者的保护作用。

参考文献：Mesenchymal Stem/Stromal Cell-Derived Extracellular Vesicles for Chronic Kidney Disease: Are We There Yet? Hypertension. 2021 Aug;78(2):261-269.