环状RNA基本都是垃圾？上海交大胥川等指出环状RNA研究基本都是徒劳

1976年，环状RNA（circRNA）首次被发现，但当时认为它们是细胞内mRNA剪接错误导致的副产物，经过了30多年的沉寂后，在2013年一鸣惊人，并迅速成为新一代明星分子。

2013年，Nature 同期刊登两篇circRNA研究论文，指出circRNA是一类具有调控作用的RNA，可作为miRNA海绵，调控其他基因的表达。

此后，circRNA不再被认为是mRNA剪接的副产物，而是一类在正常细胞分化、组织稳态、疾病发展，以及免疫代谢中具有重要调节作用的分子。

环状RNA是剪接机器通过反向剪接（back splicing）将外显子的3'端连接到上游外显子的5'端形成的封闭环状RNA结构。与线性顺向剪接（linear splicing）所产生的线性RNA不同，环状RNA分子没有5'和3'端，因而不受RNA外切酶影响，稳定性高。

2021年7月27日，上海交通大学Bio-X研究院胥川研究员和美国密西根大学张建之教授在 Cell Reports 期刊在线发表了题为：的研究论文。

该研究给出了一系列证据表明环状RNA大部分源自于剪接错误，并估算出超过97%环状RNA是无用甚至有害的。他们因此认为绝大多数环状RNA是垃圾RNA。

作者针对目前环状RNA研究领域的“适应性”观点—环状RNA普遍具有功能，提出了与之对立的“分子错误”假说，认为：环状RNA多数源自于RNA剪接错误，因此普遍不具有功能。
该假说有诸多推断，包括：
1) 形成环状RNA的反向剪接在RNA剪接中占比低；
2) 反向剪接在剪接程度高的基因中发生率更低；
3) 同一个基因在剪接程度高的组织中反向剪接率更低；
4) 反向剪接的保守性低；
5) 剪接信号的保守性与反向剪接量没有相关性；
6) 有效种群大的物种，反向剪接率更低。
作者围绕产生环状RNA的反向剪接，分析了人类、恒河猴和小鼠的11个组织的RNA-seq数据，发现结果与“分子错误”假说的推断一致。
作者为了估算有害反向剪接的比例，假设高剪接基因中的反向剪接是经历自然选择后剩下的，因此主要为非有害的反向剪接（ND）；而目前观察到的基因反向剪接中同时存在有害和非有害的反向剪接（T）。通过公式，有害剪接比例Odel = (T-ND)/T=1-ND/T，估算出观察到的反向剪接中有害的比例>97%。
该研究表明环状RNA大部分来自于剪接错误，因此它们多数应是垃圾RNA。这与少数环状RNA被证实具有功能的事实并不矛盾。
目前很多研究都尝试寻找环状RNA的功能，然而该研究结果意味着这些尝试大多会是徒劳，因为绝大多数环状RNA并没有功能。
该研究与作者之前一些列研究（包括基因可变转录起始和终止、RNA合成和转录后修饰、可变翻译起始和终止、翻译的延伸和翻译后修饰）的结论一致，说明基因的转录与翻译易出错，细胞内的分子过程并不是大多数人认为的那样完美无缺。了解这一生物的特征会为我们理解许多生命现象带来启示与帮助。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00856-1

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