Antibodies to watch in 2021-新冠篇

处于临床后期的治疗COVID-19的抗体

COVID-19 antibody therapeutics in late-stage studies

COVID-19的特征包括细胞因子风暴引起的急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、中重症肺炎、高炎症性组织坏死及凝血异常，病理学涉及了C5、IL-1、IL-6、IFN及GM-CSF。自2020年初伊始，进入临床或者获批其他类似机制的适应症的抗体疗法高达60多种。表1列出了这部分处于临床后期的“老药新用”抗体，其中levilimab(anti IL-6R)、itolizumab(anti CD6)和leronlimab(anti CCR5)三个都提交或者被授予了紧急使用授权(EUA)。

另外多家研究机构致力于开发结合S蛋白的新抗体，通过阻断S蛋白和ACE2的结合来阻止病毒进入细胞，截止到11月，多达120项商业公司支持的新冠抗体治疗项目，在这一年不到的时间里，有5个项目挺进临床后期，其中bamlanivimab (LY-CoV555) 和 casirivimab/imdevimab (REGN-COV2)两项临床疗效显著被US FDA授予EUA。这些抗体全部靶向S蛋白，表1也列出了处于临床后期的这些项目。

• AZD7442 (AstraZeneca)

AZD7442由分离自感染康复者血清的两个单抗组成，最初由范德比尔特大学医学中心发现，并于6月份授权给阿斯利康，后者通过延长半衰期(YTE修饰后t1/2长达 70-100 d) and并降低Fc受体结合(L234F/L235E/P331S三突变)来进一步改造。8月份启动了健康受试者的Ph1(NCT04507256)，11月中旬启动了多个Ph3，包括：包括暴露前预防的PROVENT 研究(NCT04625725) 和暴露后预防的STORMCHASER研究(NCT04625972)以及门诊患者治疗。

• CT-P59 (Celltrion)

一项安慰剂对照的Ph2/3研究(NCT04602000)旨在评估CT-P59 (Celltrion)在感染的门诊患者中的疗效，计划入组1020例，9月份启动，计划的临床结束时间是12月。Ph1(NCT04593641)评估了CT-P59在轻症感染者中的安全性、可耐受性及抗病毒效果，并在11月5日的高丽感染病协会的秋季会议上披露了结果：共入组18例感染者，15例随机分别接受20/40/80mpk剂量，剩余3人分配至安慰剂组；相比安慰剂组，接受CT-P59治疗的感染者临床恢复时间缩短了44%，Celltrion期待基于后续Ph2/3研究的结果提交EUA。

• VIR-7831/GSK4182136 (Vir Bio/GSK) 

VIR-7831/GSK4182136 (Vir Bio/GSK)目前正在开展治疗伴有较高住院风险的早期COVID-19患者的Ph 2/3研究(NCT04545060)，计划入组1360例患者并在21年1月结束。

• SCTA01 (Sinocelltech)

SCTA01 (Sinocelltech)在7月份启动了用于健康受试者的Ph 1研究(NCT04483375)，计划在21年2月启动安慰剂对照的Ph 2/3研究 (NCT04644185) 来评估SCTA01 在住院重症患者中的疗效和安全性。

• Bamlanivimab (LY-CoV555/LY3819253; 礼来)

Bamlanivimab针对多类患者(门诊及住院)开展了不同用途(预防和治疗)的临床，近期报道了治疗新确诊的轻中度COVID-19感染者的Ph 2 BLAZE-1 研究 (NCT04427501)结果：患者分别接受700mg/2800mg/7000mg的LY-CoV555或者安慰剂，主要终点是第11天相比较基线的病毒载量变化值，700mg/2800mg/7000mg组的变化值分别是-0.20/-0.53/0.09，大多数患者在第11天时病毒载量都会持续下降，所以这个结果并不具备临床意义，和自然感染的过程一致，另外LY-CoV555降低了患者的住院比例1.6% vs. 6.3%，在特定的高危亚组中更为显著4.2% vs. 14.6%。

目前正在LY-CoV555用于美国长期护理机构的居民和工作人员中预防新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染和新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的Ph3 BLAZE-2 研究(NCT04497987)。此外还有针对轻中度患者的ACTIV-2研究(LY-CoV555 vs 安慰剂，NCT04518410) 及针对住院患者的ACTIV-3研究(LY-CoV555 vs 瑞德西韦，NCT04501978，因不太可能改善住院COVID-19患者的后期恢复已经终止)。

• Casirivimab/Imdevimab (REGN-COV2 或REGN10933/REGN10987，Regeneron) 

REGN-COV2目前也处于临床后期，它是基于两个单抗的鸡尾酒疗法组合，这两个单抗分别来自转基因小鼠平台和康复者的B细胞。和LY-CoV555相似，REGN-COV2也在门诊及住院患者中开展包括治疗和预防在内的多项研究。10月底披露的一项进行中的无缝衔接Ph 1/2/3临床(NCT04425629)，旨在评估高剂量和低剂量的REGN-COV2治疗确诊但未住院的COVID-19患者的疗效，主要终点和关键次要终点都达到，而且不同剂量水平时间没有差异。另一项无缝衔接Ph 1/2/3临床(NCT04426695)评估REGN-COV2在住院患者中的治疗作用，还有一项Ph 3(NCT04452318)在评估REGN-COV2鸡尾酒疗法用于感染者的家庭接触者的预防作用。

美国处于审评或已授权使用的新冠抗体疗法

Antibody therapeutics under review or authorized for COVID-19 in the US

11月20日FDA收到了leronlimab 治疗COVID-19的EUA申请，此外bamlanivimab和REGN-COV2已经被授予了EUA，所不同的是bamlanivimab和REGN-COV2通过结合S蛋白来降低病毒载量，而leronlimab 靶向CCR5来缓解COVID-19症状。

礼来10月7日提交了Bamlanivimab单药治疗近期确诊的高风险患者的EUA申请，11月9日获得FDA的许可。再生元也是10月初提交了REGN-COV2治疗轻中度COVID-19患者的EUA申请，同样也在11月22日获得了FDA的许可。

• Leronlimab (Cytodyn Inc.)

Leronlimab是靶向CCR5的人源化的IgG4单抗，用来开发包括HIV、中风、GVHD、TNBC和COVID-19在内的多个适应症。本身CCR5可以调节免疫细胞向炎症部位的迁移，一项开放标签的同情用药研究中，23例COVID-19患者在接受Leronlimab 700mg治疗后症状得到改善。

Cytodyn 完成比较了Leronlimab vs 安慰剂在轻中度COVID-19患者中疗效和安全性的Ph2研究(NCT04343651, CD10)，结果显示相比安慰剂组，Leronlimab 组临床症状总分改善的比例更高：90%  vs 72%，Cytodyn 宣布基于 CD10研究的数据向FDA提交了治疗轻中度COVID-19的EUA。另外一项Ph2b/3研究(CD12, NCT04347239)也正在入组评估Leronlimab对比安慰剂在危重症患者中的疗效和安全性。

大毛和鬼子认证的COVID-19抗体疗法

Antibody therapeutics authorized for COVID-19 in Russia and India

截止到11月份， levilimab 和 itolizumab 2项抗体老药新用，注册用于治疗COVID-19的紧急使用。

• Levilimab (Ilsira)

Levilimab是靶向膜结合及游离的IL6R的单抗，被大毛批准用于治疗重症COVID-19，最初由BioCAD开发用于RA的治疗，但该适应症还没获得批准。Biocad在4月份启动了治疗COVID-19的3期临床，治疗组接受Levilimab 324mg SC联合标准治疗后，可以显著降低死亡率，6月5日通过快速通道注册。

• Itolizumab (Alzumab)

Itolizumab是靶向CD6的人源化IgG1单抗，6月11日在印度获得限制性的紧急使用治疗伴随中重度ARD的COVID-19患者的CRS。最初由BioCon开发，在印度获批治疗斑块型银屑病。获批基于一项随机的开放标签研究，入组了30例伴随中重度ARDS的COVID-19住院患者，2:1分别接受Itolizumab+BSC和BSC，主要终点是治疗1个月时死亡率的降低。