「乘风破“案”」—华山感染疑难病例系列第⑳辑 |疯狂的脑炎
本期导读
虽是不同病因导致的脑炎，却有着相似的“外衣”，导致看似逻辑无误的治疗并未奏效。找证据、辨病因，以不变应万变。
01
家人最近发现阿南不太对劲，最近三天时间里，有时会突然变得兴奋，接着胡言乱语，持续10分钟，最长可以持续2小时，期间曾有过呕吐、头痛，但阿南发作结束后又能自己平静下来安睡。第二天早晨他却什么都不记得。
2016年11月25日早上，阿南不顾家人劝阻，执意要出门工作，但驾车途中自觉头部不适，被同事送往当地医院进行诊治。
入院后的阿南胡言乱语、行为异常、答非所问，无发热。血常规示白细胞8.24×109/L，中性粒细胞百分比 80.1%，血红蛋白 147.6g/L，血小板 156×109/L，头颅CT及头颅MR平扫示头颅未见明显异常，双侧筛窦少许炎症。家里人很快赶到医院，但他们拒绝腰椎穿刺术，当地医生便只得临床诊断：“中枢神经系统感染：病毒性脑炎可能”，给予阿昔洛韦、地塞米松抗炎及予活血化瘀、营养神经、抗血小板聚集等治疗，症状改善不明显。
11月30日阿南出现高热，达39℃（腋温），意识不大清，无明显畏寒、寒战、咳嗽、咳痰、腹泻、腹痛、呕吐、尿频、皮疹等症状，医生加用头孢曲松钠抗感染治疗，效果欠佳。12月2日，家属终于同意做腰穿检查，腰穿检查示脑脊液压力升高，290mmH2O，墨汁染色阴性，白细胞数80/ul，中性粒细胞百分比80%,蛋白0.24g/L。这个检查结果，是支持病毒性脑膜炎的可能诊断的，于是继续予甘露醇、呋塞米脱水降颅压，阿昔洛韦抗病毒，头孢曲松抗感染，甲强龙抗炎（具体用法用量不详）等处理。
但奇怪的是，阿南病情无明显好转，意识仍不清，发热无好转，最高达39℃，无明显规律性。期间时有肢体抖动，肢体肌张力增高症状，并于12月8日和12月9日分别出现癫痫样发作各1次，表现为双眼上翻，眼球凝视，四肢抽搐，无大小便失禁和口吐白沫，约持续10分钟。病情还在加重，医生建议尽快去往上级医院进一步诊治。
02
心急如焚的家人带着阿南来到华山医院感染科张文宏教授的门诊，张教授立即联系了重症病房，将阿南收入感染科病房。再行腰穿：压力：135mmH2O，脑脊液常规：颜色：无色，透明度：清，潘氏试验：±，红细胞：31×10^6/L，白细胞：34×10^6/L↑，多核细胞：1/34，单核细胞：33/34，脑脊液糖：3.5mmol/L（同步血糖 5.9 mmol/L），脑脊液氯：139mmol/L↑，脑脊液蛋白：313mg/L，脑脊液隐球菌乳胶凝集试验阴性。头颅MR增强示：软脑膜强化，结合病史，感染性病变可能大。
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血常规（2016-12-12）：白细胞计数：10.87×109/L↑，血红蛋白：133g/L，中性粒细胞%：82.4%↑，淋巴细胞%：12.7%↓，单核细胞%：4%，血小板计数：117×10^9/L↓
G试验（真菌D-葡聚糖检测）：119.6pg/ml↑
血沉：13 mm/h；CRP：<3.38mg/L；铁蛋白：1776ng/mL↑
心肌标志物、心肌酶谱（2016-12-12）：肌钙蛋白 T：0.022ng/ml，肌红蛋白：1096ng/ml↑，肌酸激酶：797U/L↑，乳酸脱氢酶：465U/L↑，α羟丁酸脱氢酶：327U/L↑
电解质，肝功能，肾功能，心肌酶谱：丙氨酸转氨酶：324U/L↑，天冬氨酸转氨酶：53U/L↑，总胆红素：<12.0μmol/L，碱性磷酸酶：59U/L，r-谷氨酰转移酶：29U/L，总蛋白：61g/L↓，白蛋白：39g/L↓，球蛋白：22g/L，钾：4.2mmol/L，钠：159mmol/L↑，氯化物：117mmol/L↑，尿素：16.5mmol/L↑，肌酐：134μmol/L↑
尿常规、粪常规、降钙素原、血T-SPOT.TB、CMV-DNA、EBV抗体、肝炎标志物、血培养、脑脊液培养、脑脊液HSV抗体、DIC、T细胞亚群、ANA、ENA、ANCA、抗心磷脂抗体、补体、免疫球蛋白、甲状腺功能、肿瘤标志物：正常
2016-12-14脑电图：双侧未见α节律，为低平4-6Hzθ波和2-3Hzδ波，未见典型癫痫样放电，为不正常脑电图。
主治医生徐斌医生梳理阿南病史：“阿南是位中年男性，既往体健，无肝炎、结核、肾病、肝病、糖尿病等慢性疾病史。此次短期内急性发病，主要临床表现为逐渐加重的行为异常和意识障碍，同时伴有发热、头痛、记忆障碍，偶有癫痫样发作。外院及入院后的脑脊液检查结果较为一致：脑脊液细胞数轻微升高，糖、蛋白正常，脑脊液病原学检测阴性。外院头颅MR未见明显异常，入院后的头颅MR增强提示软脑膜强化，考虑感染性病变可能大。病程中同时出现肝肾功能轻度损害。外院曾予以阿昔洛韦、头孢曲松等抗病毒、抗细菌治疗，予以甲强龙、地塞米松等抗炎治疗，甘露醇等脱水对症治疗，但患者神经系统及精神症状无明显缓解，且有逐渐加重趋势。结合上述病史特点，应对脑炎的相关原因进行进一步鉴别诊断。”
随后，徐斌医生与卢清教授、张文宏教授共同讨论，阿南的脑炎究竟是感染还是非感染，是否有中毒、代谢或精神性疾病？
可能1: 感染性
病毒、细菌、结核、真菌、寄生虫等各类病原体均可引起中枢神经系统感染，结合阿南既往体健，否认慢性疾病史，此次急性起病，病程中出现的发热、头痛、癫痫、行为异常、意识障碍等症状，脑脊液仅压力升高及细胞数轻度升高等异常而无糖、蛋白等指标异常，首先考虑病毒性脑炎是合理的，常见的病原体为单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、肠道病毒、巨细胞病毒等。而细菌性、结核性、真菌性中枢神经系统感染的诊断，尚无病原学证据支持，脑脊液检查结果也非上述感染的典型表现，头孢曲松等治疗未能明显缓解病情，所以有待进一步的明确。
可能2: 非感染性
非感染性脑炎以自身免疫性脑炎最常见，临床上以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神症状为主要临床特点，占脑炎病例的比例可达40%，可分为特异性抗原抗体相关性自身免疫性脑炎（AE）以及非特异性抗原抗体相关性AE，其中最主要的是抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎，发病早期常可出现发热、头痛等症状。神经病理学上类似病毒性脑炎改变， 却不能在组织中检出病毒抗原核酸及包涵体。
可能3: 中毒或代谢性
严重的肝病、肺病、肾脏疾病，以及感染中毒、缺血缺氧、药物等均可引起认知障碍或精神症状，也可伴随头痛、发热等表现，一般无脑脊液、头颅影像学的明显异常。但阿南无既往病史，此次入院后虽发现存在肝肾功能异常，但均轻微，且无上述相关脏器的慢性病史，其他脏器功能检查无显著异常，同时无可疑药物、食物、毒物的接触史，故诊断中毒性脑病或代谢性脑病的依据尚不充分。
可能4: 精神疾病
主要应注意与精神分裂症、反应性精神病、器质性精神障碍等相鉴别。但阿南既往无明确的精神疾病史及相关家族史，发病早期即已出现精神症状，且同时伴有发热、癫痫等精神疾病少见的症状，故诊断精神疾病应谨慎，首先应除外器质性因素。
03
下一步怎么办？
基于对阿南病程特点的梳理与病因讨论，一方面我们继续对于感染性的因素追查：包括可疑病原体的检测（血清及脑脊液单纯疱疹病毒抗体、血CMV-DNA及EBV抗体，血T-SPOT.TB，血及脑脊液细菌、真菌、抗酸杆菌涂片及培养，血及脑脊液隐球菌乳胶凝集试验）；另一方面，入院当日即行血及脑脊液自身免疫性脑炎抗体谱（NMDAR、AMPA1、AMPA2、LGI1、CASPR2、GABARB1/B2），血清水通道蛋白、脑脊液髓鞘相关蛋白抗体等检测，以鉴别非感染性脑炎可能。入院后考虑阿南虽然细菌性脑膜炎可能较小，但入院前有激素使用史、入院后血常规示白细胞及中性粒细胞比例升高，其他部位继发感染尚不能除外，继续予以头孢曲松2g qd治疗，同时予以还原性谷胱甘肽等保肝对症治疗。因入院后脑脊液压力正常，未继续予以甘露醇等脱水降颅压治疗。
入院后第3天，脑脊液自身免疫性脑炎抗体检查提示：NMDAR抗体（+++），血清NMDAR抗体（++），经神经内科会诊后，明确诊断为自身免疫性脑炎（NMDAR抗体介导）。
自身免疫性脑炎是神经内科诊治范围的疾病，于是我们请神经内科医生会诊制定了方案：1. 人免疫球蛋白0.4g/(kg·天)×5天；2. 甲强龙500mg ivgtt qd×7天，后240mg ivgtt qd×3天，后120mg ivgtt qd×3天，后80mg ivgtt qd×3天，根据病情激素缓慢减量。
人免疫球蛋白及激素治疗3天（12月17日）后，意识即转清，阿南可完成指令性动作，但还不能对答，可见较前明显好转。至12月19日，已可简单对答。上述方案治疗至第7天时复查脑脊液基本正常（压力200 mmH2O，红细胞：6×10^6/L，白细胞：6×10^6/L，脑脊液糖：2.7mmol/L，脑脊液氯：117mmol/L，脑脊液蛋白：390mg/L）。12月27日，因精神神经症状明显缓解，阿南及家人决定回当地医院继续治疗，随访情况良好。
阿南起病急，病情进展凶猛，若医生始终困顿在“病毒性脑膜炎”的固定思维里，可能结局不会如此顺利。疾病来时猛如虎，医生必当眼如炬，方能洞若观火，棒打老虎，赢得时间和生命。
回顾
自身免疫性脑炎，泛指一大类由于自身免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的疾病，以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神症状为主要临床特点，占脑炎病例的比例可达40%。发病早期常可出现发热、头痛等症状，易误诊为病毒性脑炎等中枢神经系统感染性疾病。
阿南起病症状颇似病毒性脑炎，后经血清及脑脊液相关抗体检查确诊为抗N-甲基-M-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎，这是自身免疫性脑炎的一个重要类型，据国外文献报道，该病患者80%为年轻女性，伴卵巢畸胎瘤的发生率随年龄的增加而逐渐升高。
该病临床表现可有多个阶段，前驱症状（如发热、头痛、恶心、呕吐、腹泻或上呼吸道症状）、精神症状（如焦虑、失眠、恐惧、自大妄想、宗教沉迷、躁狂、偏执、癫痫、记忆丧失），疾病可进展至对刺激反应减弱或反常，激惹与无动交替，这个阶段主要表现为运动障碍和自主神经功能障碍，前者以口⁃舌⁃面肌的不自主运动表现最为突出，后者可出现唾液分泌亢进、高热、心动过速、心动过缓、高血压、低血压、尿失禁等。血清或脑脊液抗NMDAR抗体检测具有极高的敏感性和特异性，是诊断抗NMDAR脑炎的重要依据。然而，目前多数医院难以开展此项检查，对于未能在组织液中检出此类抗体的病例，应当及时与神经内科医生联系作相关检查，才能明确诊断。
大多数抗NMDAR脑炎患者可予以糖皮质激素类药物、人免疫球蛋白静脉注射（0.4 g/kg ×5天）或血浆置换疗法作为一线免疫治疗。此外，还可施以二线的免疫抑制剂治疗，如利妥昔单抗（375 mg/m2 每周一次，治疗4周）联合环磷酰胺（750 mg/m2 与第一剂利妥昔单抗联合使用），继以每月环磷酰胺治疗。75%的患者经治疗后可痊愈或仅遗留轻微后遗症。有15%-25%的患者病情可反复发作，其缓解期从数月至数年不等，间歇期常无临床症状。
脑炎表现多样，病因繁杂，致残（死）率高，恰逢2.22世界脑炎日，望能进一步提高公众及医务人员对该脑炎的认识，与时间赛跑，挽救更多的生命。
参考文献：
[1] Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J]. Lancet Neurol. 2011, 10(1): 63–74
[2] 陈向军, 李翔. 抗N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸受体脑炎：一种新型自身免疫性脑炎[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2013, 13(1):12-15
编选自《翁心华疑难感染病和发热病例2017》
病例原作者｜徐斌 卢清 张文宏
病例编写｜刘璐 李发红
图文编辑｜刘璐
审核｜徐斌