肝癌PD-1耐药后还能启用免疫治疗吗？双免联合后线治疗总生存超30个月！

随着肿瘤医学治疗的发展，除了靶向治疗，免疫治疗也逐渐占据了半壁江山。2020年5月阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗获批肝癌一线治疗，也打破了免疫治疗只能存在于肝癌二线治疗的处境。但是值得注意的是，大多数接受ICI治疗的患者要么永远不会反应（原发性抵抗），要么最终产生耐药性（获得性耐药）。因此，对于在先前的抗PD-1/L1疗法中肿瘤进展迅速的晚期HCC患者群体，后续治疗方案暂未有标准方案。

为了提高ICI的治疗效果，抗CTLA-4和抗PD-1/L-1联合治疗越来越多地被使用。基于CheckMate-040研究，伊匹木单抗（一种抗CTLA-4抗体）联合纳武利尤单抗已获得美国FDA批准用于索拉非尼经治的晚期 HCC 患者，该试验报告 ORR 高达 32%，中位OS长达23个月。

PD-1治疗失败后再度接受免疫治疗

持续反应超2年

为了评估CTLA-4和PD-1联合治疗PD-1治疗失败的晚期HCC患者的功效和安全性，研究人员对在先前抗PD-1/L1肿瘤进展后接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗/帕博利珠单抗治疗的患者进行了分析。

该项研究共入组25名晚期肝癌患者，所有患者每3周接受一次伊匹木单抗1mg/kg联合纳武利尤单抗3mg/kg或帕博利珠单抗2mg/kg。研究的主要终点为最佳反应率（BOR）。

大多数患者为Child-Pugh（CP）A级（68%），36%的患者为1级ALBI。大约76%的人患有与乙型肝炎有关的HCC。96%接受过抗PD-1抗体（纳武利尤单抗76%，帕博利珠单抗20%），而4%的患者使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗。60%的患者接受O+Y/K+Y作为二线治疗，28%作为三线、12%作为四线治疗。

研究结果显示，所有患者的ORR为16%，其中3例患者达到CR。mDOR为11.5个月，数据截止时，两例CR患者已分别持续反应达10.6个月和30.3个月。

所有患者的mOS为10.9个月，1年、2年、3年总生存率分别为42.4%、32.3%和21.6%。mTTP为2.96个月。

亚组分析发现，原发性抵抗和获得性耐药的肝癌患者的ORR分别为16.7% vs 15.4%（P=1.00），然而，在总生存方面，获得性耐药患者却优于原发性抵抗患者，mOS分别为4.44 vs 11.4个月（P=0.55）。

此外，研究人员发现，基线Child-Pugh分级（A vs B/C）与总生存显著相关：mOS分别为16.2个月 vs 1.87个月, p=0.006。同样，基线ALBI等级（1 vs 2 vs 3）也与总生存显著相关：mOS分别为NR vs 10.9 vs 1.68个月，p<0.001。

安全性方面，约56%的患者出现治疗相关不良反应（TRAE），3~4及不良反应发生率为8%，一例患者出现5级皮肤相关不良反应。

本例研究报道了针对PD-1耐药的肝癌患者再度接受免疫治疗的疗效。在长达37.7个月的随访后，ORR为16%，mOS达10.9个月。其中的3例患者达到了完全缓解（CR）。这些结果令人鼓舞，因为大多数被分析的患者都因预后不佳而经过多种系统治疗。

事实上，在肾细胞癌（RCC）、黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，已有研究评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗纳武利尤单抗耐药的患者的疗效，所有研究表明，ORR约为10%-20%，与本例研究分析相似，TRAE发生率也相似。

综上所述，本研究表明，在先前的抗PD-1/L1治疗且肿瘤进展后，可使用伊匹木单抗和纳武利尤单抗/帕博利珠单抗作为晚期HCC患者的挽救治疗，可以实现持久的抗肿瘤活性，安全可靠，并获得可观的长期生存。但目前仍迫切需要前瞻性的临床试验来验证这一产生假说的研究结果，来解决未满足的医疗需求。

参考资料：

Ipilimumab and nivolumab/pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma refractory to prior immune checkpoint inhibitors

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