TYRO3信号通路及靶向治疗
肿瘤相关巨噬细胞（TAM细胞）是浸润或邻近肿瘤组织区域内，从属巨噬细胞系的一类肿瘤相关免疫细胞。TAMs在肿瘤间质中约占30%-40%，参与肿瘤的发生、侵袭转移，影像患者的治疗及预后。TAMs是肿瘤微环境的重要组成部分，分泌多种细胞因子参与肿瘤新生血管、淋巴管、转移微环境的形成及肿瘤的免疫逃逸。
TAMs参与肿瘤鷴生血管的生成
TAMs促进肿瘤的生长
TAMs介导肿瘤微环境中的免疫抑制
Tyro3信号通路
Tyro-3、Axl和Mer组成受体酪氨酸激酶(RTK)的TAM家族，其特征是在激酶结构域和黏附分子样胞外域具有保守的序列。Tyro3受体是目前研究最少的TAM受体，对其信号转导途径知之甚少。然而，一些零星的研究确实报道了不同的信号分子参与了Tyro3信号的传递。以前的研究发现了多种可能与Tyro3相互作用的蛋白质，包括微管组织中心的RAN结合蛋白、蛋白磷酸酶1和PI3K的p85β亚基。另一项研究表明Pros1/Tyro3激活了PI3K/Akt通路，从而保护小鼠皮层神经元免受兴奋性毒性损伤和凋亡。已有研究表明，Gas6通过激活ERK1/2MAPK作用于成熟破骨细胞，促进AKT的磷酸化，可能导致雌激素缺乏所致的骨丢失。Tyro3还通过调控细胞周期素D1的表达和ERK1/2或STAT3的磷酸化来调节MCF-7乳腺癌细胞的增殖。这些研究表明，Tyro3可能通过不同的信号通路在不同的细胞类型中传递其信息。
（Tyro3信号通路示意图。Tyro3介导多种细胞活性，包括血小板聚集、细胞生长、侵袭、细胞增殖、迁移、免疫抑制、细胞转化和抗凋亡。橙色中的分子已被证明与酪氨酸通过直接或间接的相互作用联系在一起。）
靶向Tyro3的治疗潜力
由于TAM家族与几种癌症的发病机制有关，靶向TAM家族的治疗潜力已得到验证。到目前为止，许多泛TAM抑制剂已被证明比标准化疗既有效又毒性低。这些抑制剂可能会阻止TAM家族和其他RTK的激活，从而促进细胞死亡，从而防止癌症转移。研究发现，选择性主要取决于激酶ATP结合位点的大小和构型。Mer和Ax1活性中心残基的位置和形状高度一致，表明小分子抑制剂一般具有较低的Mer-Over-Axl选择性和较高的Mer-Over-Tyro3选择性。
由于Tyro3在免疫疾病和癌症发展中的中心地位，人们对以Tyro3为靶点很感兴趣。研究表明，Tyro3在黑色素瘤，平滑肌肉瘤，结直肠癌，甲状腺癌及膀胱癌中存在过表达现象 。通过短发夹状RNA将Tyro3基因敲除后，细胞增殖受到明显抑制。抗Tyro3抗体增强了细胞死亡信号和对药物的敏感性。9此外，miR-7被证实是一种有效的人肝细胞癌的肿瘤抑制因子。它以Tyro3为靶点，通过PI3K/蛋白激酶B途径调节增殖、迁移和侵袭。这些发现表明Tyro3是癌症的一个可用药靶点。然而，由于没有特定的Tyro3靶向药物可用，针对Tyro3的特定抑制剂作为治疗靶点的作用以前没有得到详细的评估。以下是对Tyro3也有效的一些有代表性的TAM抑制剂的总结。
二甲双胍Metformin
有“神药”著称的二甲双胍的除了有调节葡萄糖代谢的作用以外，越来越多的证据表明，二甲双胍对多种肿瘤的细胞增殖和异种移植模型中的肿瘤生长也有抑制作用。二甲双胍治疗子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌和卵巢癌的疗效已在临床前研究和临床试验中得到证实。二甲双胍的抗癌机制是通过抑制哺乳动物靶标mTOR、EGFR和MAPK介导的促生存和抗凋亡信号的能力来评估的。二甲双胍可能以Tyro3为靶点，防止细胞增殖，降低化疗耐药性。总而言之，这些研究表明了一种有效的治疗策略，以促进二甲双胍的抗癌活性，并克服癌细胞中的化疗耐药性。
化合物21和24
高通量筛选确定了一系列新的基于螺旋吲哚的抑制剂作为首个酪氨酸激酶选择性抑制剂。其中，化合物21和24，2，4-二氨基嘧啶-5-甲酰胺抑制剂是酪氨酸激酶的有效抑制剂(Sky IC50分别为0.0007µM和0.015µM)。化合物21，用来自2，4-二胺的3-甲基异恶唑取代了整个酰胺侧链。化合物24用简单的溴原子取代酰胺侧链，具有中等功能的P-选择素抑制作用，良好的人肝微粒体和大鼠肝微粒体代谢稳定性。
LDC1267
LDC1267是低纳摩尔水平细胞中TAM激酶家族的抑制剂，对mer、Tyro3和Ax1的IC50分别为<5 nM、8 nM和29 nM。用LDC1267治疗野生型自然杀伤细胞具有治疗潜力，有效地增强体内抗转移NK细胞的活性。给予LDC1267可显著降低小鼠乳腺癌的发展和黑色素瘤的转移。
BMS-777607
BMS-777607是c-Met、Ax1、RON和Tyro3的小分子抑制剂，其IC50值分别为3.9nM、1.1nM、1.8nM和4.3nM，对Met相关靶点的选择性是Lck、VEGFR-2和TrkA/B的40倍，比所有其他受体和非受体激酶的选择性高500多倍。一项先前的研究表明，BMS-777607的抗肿瘤作用可能是通过阻断肝细胞生长因子刺激的磷酸化来实现的。令人惊讶的是，据报道，BMS777607在无细胞条件下也对Tyro3有抑制作用。然而，BMS-777607作为治疗靶点对Tyro3的疗效尚未进行评估。由于其有效性以及良好的药代动力学和临床前安全性，BMS-777607已进入1/2期临床试验。
UNC2250
UNC2250是一种高效、选择性的Mer抑制剂，其IC50值为1.7 nM，是相关激酶axl/tyro3的160倍和60倍。mer抑制可以降低AKT和p38下游的激活，抑制套细胞淋巴瘤(MCL)的增殖和侵袭，并使MCL细胞对长春新碱和阿霉素在体外和体内的治疗敏感。
U.2881
UNC2881是一种特异性的Mer酪氨酸激酶抑制剂，其IC50值为4.3 nM，分别是Ax1和Tyro3的83倍和58倍。Ok2881在体外抑制稳定状态的蛋白激酶磷酸化，其IC50值为22 nM。用UNC2881治疗也足以阻断EGF介导的EGFR/mer嵌合受体的刺激。此外，UNC2881可能通过抑制血小板聚集来预防和/或治疗病理性血栓形成。
RXDX-106
RXDX-106是一种口服免疫调节剂，可以恢复和增强整体免疫功能。它通过降低下游MAPK和PI3K信号通路以及细胞存活率来抑制TAM和c-Met诱导的促肿瘤活性。RXDX-106可以逆转天然免疫细胞的免疫抑制，抑制具有激活TAM基因融合的肿瘤，并影响TAM表达的肿瘤微环境，从而形成全球抗癌环境。
6G
6G对Ax1、mer、Met和Tyro3的亲和力分别为39、42、65和200 nM。在培养中对几种肿瘤细胞株没有细胞毒性，针对过度表达属于TAM亚家族的基因的肿瘤细胞，6G成为抑制肿瘤细胞生长的良好候选药物。
Sitravatinib(MGCD516)
Sitravatinib是一种新型的小分子抑制剂，靶向TAM家族(IC50 < 1 nM)和多个参与促进肉瘤细胞生长的RTK。Sitravatinib治疗在体外诱导了强大的抗增殖作用，并抑制了体内肿瘤的生长。作为一种免疫肿瘤学药物，Sitravatinib可能针对肿瘤微环境，导致先天和获得性免疫细胞变化，从而增强免疫检查点阻断。Sitravatinib与免疫检查点抑制剂(Nivolumab)联合治疗难治性非小细胞肺癌正在进行第二阶段临床研究。
克唑替尼和福维替尼
Crizotinib和Foretinib是抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)、MET(原癌基因，受体酪氨酸激酶)以及Axl和mer的多靶点TKI。详细参见TYRO3-平滑肌肉瘤的一个潜在的作用靶点一文
UNC化合物5
最近，一种酪氨酸选择性吡咯嘧啶类抑制剂--UNC2541衍生化合物5被提及。他们报道了这种抑制剂对Tyro3的选择性高于mer(3倍)和Axl(31倍)。然而，化合物5的药代动力学特性尚不清楚。因此，在开发更有效的Tyro3抑制剂方面需要做更多的工作。
Tyro3在肿瘤发生发展中的重要作用已被阐明。靶向Tyro3通过抑制肿瘤细胞的存活、增殖、侵袭、化疗耐药和抑制免疫活性，代表了一种新的治疗方法。因此，治疗性抑制Tyro3可能会使肿瘤细胞对化疗、放射或其他靶向药物的杀伤敏感。特异性Tyro3靶向药物与免疫检查点抑制剂联合应用可增强免疫治疗效果。如果这些联合疗法对转移性疾病有效，那么针对Tyro3的药物可以在早期阶段作为辅助手段，为癌症患者提供持久反应的新选择。然而，自身免疫的发展是Tyro3抑制治疗的一个考虑因素。
尽管已经开发了许多有效的药物，包括不同的化合物、多靶点Tyro3抑制剂和抗体，但这些药物通过Tyro3战胜癌症和降低耐药性的能力尚不清楚。更好地了解Tyro3可能会导致更有效的抗癌策略。