慢性炎症：万病之源

喵评：系统性慢性炎症是非感染性疾病之因，涉及心血管，糖尿病，精神疾病，癌症，慢性肝病等，说是万病之因，可能也不为过。抗炎治疗及预防炎症的生活方式，对维持身体健康意义重大......

撰文：挑食的喵

如果遇到感染和损伤，机体炎症的产生通常是局部性的，短暂的，属于急性炎症。而社会环境和生活方式等，则会产生系统性慢性炎症（SCI），是心血管病、癌症、糖尿病、慢性肾炎、非酒精性脂肪肝、自身免疫病和退行性疾病等的基础。

科学发展至今，人们逐渐认识到系统性慢性炎症对身体组织的重要影响。

低水平系统性慢性炎症的原因和后果[1]

1 炎症的定义

炎症是抵御有害物质入侵生命的一种防御机制。其特征是，免疫细胞和其他非免疫细胞的激活，通过消除病原体和促进组织修复和恢复来保护宿主免受细菌、病毒、毒素和感染的侵袭。

在儿童和成人时期，炎症在正常人体内维持内环境稳定。但在心血管疾病、糖尿病、癌症和阿尔茨海默病等年龄相关疾病方面，慢性炎症是共同的病理基础，并可能是大多数退行性疾病的发病率和死亡率增加的重要因素。

正常的炎症反应是有时效性的，其特征是，当威胁存在时，炎症活动进行，一旦威胁过去，炎症活动就会消失。

系统性慢性炎症（systemic chronic inflammation，SCI）状态，是指一种低级别的非感染性（即“无菌”）。因为某些外在因素（社会、心理、环境）和生物因素的存在与预防急性炎症的消退引起的。其特征是，免疫细胞的激活，免疫成分通常与在疾病发生期间不同。系统性慢性炎症，可导致几种疾病，这些疾病是造成全球残疾和死亡的主要原因（超过50%），如心血管疾病、癌症、糖尿病、慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪肝以及自身免疫性和神经退行性疾病。

炎症反应从短期到长期的变化，会导致免疫耐受的崩溃，并导致所有组织和器官以及正常细胞生理的重大改变，这会增加年轻人和老年人患各种非传染性疾病的风险。

急性炎症VS系统性慢性炎症[1]

2 慢性炎症和非传染性疾病相关

系统性慢性炎症损伤通常随着年龄的增长而增加，研究表明，老年人具有较高的循环细胞因子、趋化因子和急性期蛋白水平。

系统性慢性炎症是低级别的持续炎症，可能通过氧应激等，引起组织和器官的损伤。临床后果可能是严重的，可以促进许多慢性疾病，包括胰岛素抵抗、心血管疾病、肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、阿尔茨海默氏症和帕金森氏病、黄斑变性、骨关节炎和癌症。

急性炎症的标志物并不一定适用于全身性慢性炎症。例如，Roubenoff和他的同事的早期工作表明，在个体循环系统中，IL-6和IL-1Ra（不是IL-1β或TNF-α)）的水平随着年龄的增长而增加。然而，当严格控制老年人的健康状况时，年轻人和老年人之间IL-1和IL-6的表达没有发现差异。目前，系统性慢性炎症依旧没有典型的生物标志物。

3 系统性慢性炎症的来源

随着年龄的增大，免疫系统在中青年阶段达到颠峰，随即开始逐渐衰老。老年人的系统性慢性炎症状态，部分是由细胞衰老所引起的，其特征是细胞增殖的停滞及多种衰老相关分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype, SASP）的发展。

SASP突出特征之一是促炎细胞因子，趋化因子和其他促炎分子的分泌增加。该表型的衰老细胞可以反过来促进多种慢性疾病，包括胰岛素抵抗，CVD，肺动脉高压，慢性阻塞性肺病，肺气肿，阿尔茨海默病和帕金森病，黄斑变性，骨关节炎以及癌症。

衰老细胞如何产生SASP尚不完全清楚，但目前的研究指向内源性及外源性社会，环境和生活方式风险因素的共同作用可能导致了SASP的发生与发展。

内源性因素

包括DNA损伤、端粒功能异常、表观基因组破坏、有丝分裂信号异常和氧化应激。

外源性原因

外源性因素包括慢性感染，生活方式引起的肥胖，微生物组失调，饮食，社会和文化变化以及环境和工业毒物。尽管研究表明，这些风险因素与系统性慢性炎症之间的关联有限，但当老年人暴露于这些风险因素及其他相关促炎因子时，系统性慢性炎症仍是这些风险因素（在老年人间存在差异）个体差异的指标。

慢性感染

巨细胞病毒、EB病毒、丙肝病毒和其他传染药物引起的终身感染对系统性慢性炎症和免疫失调的影响仍存争议。慢性感染是系统性慢性炎症的来源，但应该不是主要因素。传统农业国家，人们高度暴露在微生物的环境，极少暴露在工业环境，他们的系统性慢性炎症处于极低的水平，也不会随着年龄增加而增加。

生活方式，社会和自然环境

农业国家个人平均寿命相对较短，有些人在高龄衰老迹象出现之前就死亡了。这些人群中，与系统性慢性炎症相关的健康问题相对少，并不是由于基因或预期寿命较短，而是和人们所居住的社会和自然环境有关。例如，户外活动水平更高，饮食主要由新鲜或最低加工的食物来源构成，接触环境污染物较少。此外，生活在这些环境中的人通常具有昼夜节律行为，他们所经受的社会压力与工业化环境也通常不同。

工业化带来了诸多好处，包括社会稳定，身体创伤的减少，现代医疗技术的提高，公共卫生措施的改善（如卫生，检疫政策和疫苗接种），大大降低了婴儿死亡率，提高了平均预期寿命。然而，这些变化也引起了饮食和生活方式的根本转变，导致生活环境与大多数进化中塑造人类生理的环境大不相同。研究人员认为这造成了人类进化与环境的不匹配，其特征是与生活环境愈发分离，反过来又被认为是慢性炎症的主要原因。

生活方式与慢性炎症[文献6]

运动

工业化使人们的运动整体上显著减少。一项研究显示，全球范围内31％的人缺乏运动，且高收入国家中缺乏运动的人群水平要高于中低收入国家。在美国，大约50％的美国成年人缺乏体育运动。

骨骼肌是一种内分泌器官，肌肉收缩期间能够分泌一些细胞因子和分子量较小的肌动蛋白进入血液，可能具有减轻全身炎症的作用。研究者们在健康个体、乳腺癌幸存患者以及II型糖尿病患者中均发现，缺乏运动与合成代谢阻力的增加、CRP水平的增加及促炎性细胞因子水平的增加直接相关。 这些作用反过来会促进多种炎症相关的病理生理改变，包括胰岛素抵抗、血脂异常、内皮功能障碍、高血压和肌肉质量下降（肌肉减少症）。上述病理变化又会促进CVD、II型糖尿病、NAFLD、骨质疏松、各类癌症、抑郁症、痴呆症和阿尔茨海默氏病患病风险的增加。

有充分的证据表明，缺乏运动与衰老相关疾病的死亡风险/死亡率增加之间存在关联；缺乏运动会增加个体患各种非传染性疾病的风险；缺乏运动与肥胖症有关，特别是与引发炎症的重要因素——内脏脂肪组织过多相关。

肠道菌群失调

肥胖也可能通过肠道菌群介导的机制导致慢性炎症。肠道菌群的组成和基因丰富度的变化与脂肪量的增加、促炎性生物标志物和胰岛素抵抗有关。此外，在老年人中，肠道菌群的变化似乎会影响多种炎症途径。

假设肠道生态系统中存在复杂的平衡，如果这种平衡被破坏，则会损害其功能和完整性，进而导致低度的慢性炎症。因此，确定可能引发肠道菌群失调和肠道通透性过高的诱因是很重要的。这些诱因可能包括抗生素、非甾体抗炎药和质子泵抑制剂的滥用，以及由于卫生条件的改善以及与动物和天然土壤的接触减少而导致的在微生物中暴露不足。此外，饮食也可能是原因之一。

饮食

在过去的40年中，大部分国家传统的饮食中缺少水果、蔬菜等富含纤维的食物，更多的是精制谷物、酒精和超加工食品，尤其是含有乳化剂的食品。这可能改变肠道菌群的组成和功能，并与肠道通透性增加和免疫系统的表观遗传学改变有关，最终导致低度内毒素血症和慢性炎症。

饮食中的反式脂肪酸和食盐也会影响炎症。例如，研究者们已经证明高盐能使巨噬细胞表现出促炎表型。该过程中初始CD4+T细胞分化为Th-17细胞（后者具有高度的炎症性），调节性T细胞的表达和抗炎活性降低。此外，高盐摄入会导致肠道菌群组成发生不利的变化。在高盐饮食动物和人类中，观察到的乳酸杆菌数量减少就是一个例证。有充分证据表明，饮食与死亡率非常相关。不良饮食是主要死亡危险因素之一，钠摄入过多造成的死亡占饮食相关死亡的一半以上。

社会与文化变迁

除了缺乏运动和饮食因素外，现代人的社交互动及睡眠质量也发生变化，可促进慢性炎症和胰岛素抵抗，进而增加了肥胖、II型糖尿病、CVD患病风险和全因死亡风险。

此外，现代工作环境会造成持续的心理压力。 在不良工作环境中，由于皮质醇长期升高，引发机体对其敏感性降低，破坏糖皮质激素下调炎症活动的能力，进而导致脊髓损伤和健康状况不佳。

越来越多地暴露在蓝光下（尤其是夜里看手机），会增加夜间的觉醒和警觉性，从而导致昼夜节律紊乱，进而促进炎症、增加多种炎症相关疾病的风险。这可能是肥胖、II型糖尿病和心血管疾病以及乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌和胰腺癌的致病因素。

环境以及工业有毒物质

在过去的200年里，城市化的迅速发展使人类前所未有的接触到了越来越多的外来威胁，包括空气污染物、工业有害废物和促进慢性炎症的工业化学品。 每年，约有2,000种新的化学品进入到个人日常使用或摄入的物品中，包括食品、个人护理产品、药物、家用清洁剂和植被保护用品（见 https://ntp.niehs.nih.gov )。

美国联邦Tox21计划（the US Federal Tox21 Program）已经用 1,600多种分析方法测试了 9,000多种化学物质，并证明了人们经常接触的许多化学物质很大程度上参与了构成炎症以及炎症相关疾病风险的分子信号通路。

吸烟也是外来威胁之一，作为世界范围内影响健康的一大因素，它也与多种炎症相关疾病联系紧密。

4 文末小结

加强锻炼，健康饮食

原题目为SCI：万病之因，挑食的喵首发公众号“闲谈Immunology”，干细胞者说对其进行润色，部分内容重新翻译，以飨读者。

-----步步先生

参考文献：

[1]David Furman et al, Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span,Nat Med. 2019 Dec;25(12):1822-1832.

[2]Wahid, A. et al. Quantifying the association between physical activity and cardiovascular disease and diabetes: a systematic review and meta-analysis. J. Am. Heart Assoc. 5, e002495 (2016).

[3]Moore, S. C. et al. Association of leisure-time physical activity with risk of 26 types of cancer in 1.44 million adults. JAMA Intern. Med. 176, 816–825 (2016).

[4]Kleinstreuer, N. C. et al. Phenotypic screening of the ToxCast chemical library to classify toxic and therapeutic mechanisms. Nat. Biotechnol. 32, 583–591 (2014).

[5]Ziwei Yang et al, Controlling chronic low-grade inflammation to improve follicle development and survival,Am J Reprod Immunol. 2020 Aug;84(2):e13265

[6]Straub, R. H. The brain and immune system prompt energy shortage in chronic inflammation and ageing. Nat. Rev. Rheumatol. 13, 743–751 (2017).

[7]Fedewa, M. V., Hathaway, E. D. & Ward-Ritacco, C. L. Effect of exercise training on C reactive protein: a systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised controlled trials. Br. J. Sports Med. 51, 670–676