抗菌药物的不良反应，超全总结！
抗菌药物应用于临床后，使很多感染性疾病的死亡率大幅度降低，特别是一些以往无法挽救的疾病，如感染性心内膜炎、结核性脑膜炎、脓毒血症等。不过同时，抗菌药物的广泛使用也带来了不良反应，严重的不良反应甚至可以造成患者死亡。
临床上在应用抗菌药物时，除了考虑治疗作用外，还应对其不良反应给予足够的重视，以减少药物不良反应给患者带来的危害。
一、变态反应
外来的抗原性物质与体内抗体间所发生的一种非正常的免疫反应。抗菌药物分子结构大多可作为半抗原，与体内的蛋白质结合成全抗原，从而促使人体产生特异性抗体。当人体再次接触同种抗菌药物后即可产生各种类型的变态反应，几乎每一种抗菌药物都可引起变态反应。
此类反应属于B型不良反应，难以预测，与剂量无关，发生率低，但死亡率高，减少剂量后症状不会改善，必须停药。按发病机制分为5种类型：
■ Ⅰ型变态反应（速发型）
包括过敏性休克、支气管哮喘、喉头水肿、即刻型荨麻疹。青霉素、头孢类、氨基糖苷类等容易发生此类反应。
■ Ⅱ型变态反应（细胞毒性型）
临床表现有溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少等，氯霉素与头孢噻吩可引起血小板减少，大剂量青霉素可引起溶血性贫血。
■ Ⅲ型变态反应（免疫复合物）
大抗原决定簇刺激人体产生特异性IgG，两者结合成可溶性复合物，沉积在毛细血管壁上，并激活补体系统，生成血管活性物质，导致局部充血与水肿。包括血清病样反应和药物热。
■ Ⅳ型变态反应（迟发型、细胞介导型）
主要为经常接触抗菌药物如青霉素、链霉素等的患者发生的接触性皮炎。
■ 未分型的过敏性反应
有皮疹（荨麻疹常见）、血管神经水肿、日光性皮炎、红皮病、固定性红斑、多形性渗出性红斑、中毒性表皮花丝松解症，多见于青霉素类、链霉素、林可霉素、四环素等；
内脏病变包括支气管哮喘、过敏性肝炎、急慢性间质肺炎、弥漫性过敏性肾炎等，常见于青霉素、链霉素。复方磺胺甲恶唑还可引起严重的剥脱性皮炎。
关于变态反应的几个重要提示：
① 青霉素皮试试液应为：青霉素G或青霉噻唑-多赖氨基酸。
② 青霉素皮试仅预测Ⅰ变态反应。
③ 头孢菌素类皮试意义存在争议，但仍建议要做皮试。
④ 青霉素与头孢菌素类交叉过敏发生率约10%左右，青霉素皮试阳性或非严重过敏反应者，在确有指征并严密观察下可以应用头孢菌素类。
二、毒性反应
机制由药物的化学刺激、人体细胞蛋白质合成或酶系功能受阻等引起，也可因宿主原有的遗传缺陷或病理状态而诱发。毒性反应是抗菌药物所引起的各种不良反应中最常见的一种，主要表现在肝、肾、心、神经系统、血液、胃肠道、给药局部等方面。
此类反应属于A型不良反应，其特点可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状减轻或消失，一般发生率高，死亡率低。
■ 消化道反应
几乎所有抗菌药物都可能引起消化道不良反应，常表现为恶心、呕吐、腹胀、便秘等。
■ 血液系统损害
各类抗菌药物在长期和大量应用时都可能影响血细胞的生长，导致血细胞减少。
氯霉素类最容易影响粒细胞的生成，甚至全血降低而致药物性再生障碍贫血。
大剂量应用青霉素时偶可引起凝血机制障碍。
头孢菌素，特别是三代头孢菌素如头孢哌酮（药物结构中含有甲硫四氮唑基团可导致肠道菌群改变，使维生素B和维生素K合成受阻，造成维生素K缺乏），应用时可引起出血倾向。
葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者使用吉米沙星时发生溶血的危险增加。
■ 肝脏损害
抗菌药物对肝脏的损害主要因吸收后经肝脏代谢，临床常见不良反应主要有两类:
（1）是肝细胞损害，常见药物有大环内酯类、四环素类和氯霉素类，大剂量β-内酰胺类；
（2）是胆汁淤滞，主要有氯霉素类、林可霉素类及磺胺类等。
■ 肾脏损害
肾脏损害是因为药物经肠道吸收后，以原形或代谢物经肾脏排泄，从而导致肾脏损害。肾损害最常见于多黏菌素、糖肽类、两性霉素B、一代头孢、氨基糖苷类
另外，磺胺类药物易形成结晶尿而致尿路闭塞，具危害性。
■ 心脏毒性
很多抗菌药物具有心脏毒性，如喹诺酮类、大环内酯类、伊曲康唑、两性霉素B等。
喹诺酮类可使Q-T间期延长，尤其是有Q-T间期延长史、电解质紊乱、正在用抗心律失常药物或其他可延长Q-T间期的药物、心动过缓、急性心肌梗死等患者尤应注意；两性霉素B对心肌有损害作用；林可霉素偶可致心律失常。
■ 神经系统损害
很多抗菌药物会产生神经系统不良反应，主要表现在中枢神经系统、听力、视力、周围神经系统病变以及神经肌肉传导阻滞作用等。常见神经系统损害有：
氨基糖苷类药物导致的耳毒性；
克林霉素、氨基糖苷类的神经肌肉传导阻滞作用；
喹诺酮类、大剂量的青霉素类、碳青霉烯类及硝基咪唑类的中枢兴奋作用，易诱导癫痫的发作具有癫痫病史的患者应避免应用。
■ 双硫仑样反应
双硫仑样反应是抗菌药物常见的不良反应之一，此类反应又称戒酒硫样反应。双硫仑可抑制体内醛糖氧化还原酶，抑制乙醇的代谢而使机体产生不适。
双硫仑样反应是指机体在接触双硫仑后饮酒出现的一系列醉酒症状，其临床表现轻者可产生面部潮红、头痛、腹痛、恶心、呕吐、心动过速和低血压等，重者可导致呼吸抑制、心肌梗死、急性心力衰竭及死亡。
易发生双硫仑样反应的抗菌药物包括：
①含甲硫四氮唑基团头孢菌素类，如头孢哌酮、头孢曲松、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多、头孢替安、头孢克洛、头孢唑林、头孢拉定、头孢氨苄等，其中头孢哌酮等三代头孢与头霉素类的抗菌药物发生率高。
②硝基咪唑类的抗菌药物，如甲硝唑、替硝唑易发生双硫仑样反应。
③其他抗菌药如呋喃唑酮、氯霉素、酮康唑、灰黄霉素等。
三、二重感染
二重感染也称菌群交替症，是抗菌药物应用过程中：敏感菌群受到抑制，使寄生在口腔、呼吸道、肠道、生殖系统等处的细菌互相制约，平衡状态被破坏而出现的新的感染。
此外，原发疾病严重、大手术、应用肾上腺皮质激素和抗代谢药物等均可损害人体的免疫功能，也为细菌入侵和继发感染创造有利条件。二重感染的致病菌主要有革兰阴性杆菌、真菌、葡萄球菌属等，所引起的感染有口腔及消化道感染，肺部感染、尿路感染、败血症等。
发生率约2%~3%，一般出现于用药后3周内，严重的二重感染死亡率较高，多见于长期应用广谱抗菌药物者、婴儿、老年人、有严重原发病（如恶性肿瘤、白血病、糖尿病、肝硬化等）者及进行腹部大手术者。此类反应属于A型不良反应。
四、假膜性肠炎
常见于胃肠道手术后，以及恶性肿瘤、充血性心力衰竭、尿毒症、糖尿病、再障等患者应用抗菌药物的过程中，老年患者尤易发生。
除万古霉素外，几乎所有抗菌药物都可引起本病，其中林可霉素、克林霉素、氨苄西林、碳青霉烯类抗菌药物、β-内酰胺类与酶抑制剂复方制剂等的发生率较高，多于抗菌药物应用过程中或停药后2~3周内发生。
临床表现为每日10余次大量水泻，大便常含粘液，部分有血便，少数可排出斑块状假膜，伴发热、腹痛、腹胀、恶心及呕吐。严重者可迅速脱水、电解质紊乱、循环衰竭、中毒性巨结肠、低蛋白血症，甚至出现腹水。
病变部位主要在结肠，小肠部位少见，抗菌药物有关的假膜性肠炎为艰难梭菌的外毒素所致。
五、如何预防抗菌药物不良反应的发生
预防抗菌药物不良反应的发生，请做到以下7点：
1、严格把握抗菌药物应用指征，必须是细菌感染，明确感染部位、感染性质和感染诊断。
2、使用前仔细询问患者用药史、家族史及药物过敏史，严格执行皮试常规。
3、熟悉药物不良反应及防治对策，结合患者生理、病理给药，对高危患者要高度重视。
4、用药剂量及使用方法正确、疗程适当。
5、避免使用不良反应大的抗菌药物，联合用药适应症准确，并注意药物相互作用。
6、密切观察患者用药后的情况，注意给药的每个环节。
7、出现不良反应特别是严重不良反应，应立即采取抢救及治疗措施。
参考文献：
[1] 临床药物治疗学.感染性疾病2017
[2] 临床药物治疗总论2016
[3] 抗菌药物临床应用指导原则2015年
[4] 抗菌药物临床应用培训教材2013年