【 广西群读片系列】 中年男性，HIV阳性，左上肺空洞的疑虑
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肺部影像联盟广西群
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[ 广西群读片系列 ]
广西壮族自治区，美丽的八桂之地，自古以来， 广西在悠悠的历史长河中始终保持着特色和魅力，得天独厚的自然地理环境，大自然的倾情馈赠，成就了广西别样的民族特色和闻名中外的文明古迹。肺部联盟广西群是具有广西特色的病例群，这里有趣味读片，群里的大咖将为您呈现如何找到那个重要端丝！这里更是一场联盟盛宴，邀您一起共同体验它博大精深的专业内涵和我为人人的无私情怀！
01
病例资料
02
群内讨论
一切∮随缘:
病历二:左肺孤立性结节，结节内部伴有空洞，洞壁偏厚，伴有毛刺征，周围似有散在小结节，临床男性，病史一个月，实验室:白细胞下降，有HIV，CD4明显下降，考虑机会性感染，隐球菌，不典型结核？建议查隐球菌荚膜实验
张军(Johnny zhang):
病例二：年轻患者，HIV阳性，影像学主要为左上肺尖后段结节，伴空洞形成，洞壁相对光滑，但似乎也有丝丝缕缕，欠规整，壁厚，结节周围细短毛刺，无明显分叶及血管集束征集胸膜牵拉情况，病灶周围有小结节改变，似卫星灶，整体形态考虑炎性肉芽肿，结合血沉稍快，中性粒细胞稍高，结合年龄及好发部位，首先常规考虑结核，鉴别真菌（隐球？曲霉）？纵膈有淋巴结增大，未见钙化，马尔尼菲青霉菌？。
采莲:
病例二：中年男性，乏力一月余，伴纳差头晕，腰疼，有AIDS，丙肝病史，左肺上叶类圆形空洞，壁光滑，周围有点片影，间隔不知多长时间，空洞较前增大，内壁凹凸不平，似有内容物，周围有树芽征，右肺上叶少许斑片影，患者有免疫缺陷，一般考虑肺结核，隐球菌，NTM等。首选NTM其次隐球菌。
王秀仙:
左肺上叶不规则薄壁空洞，边缘可见毛刺，部分可见模糊晕，内壁光滑，洞内可见分隔及小壁结节，周围可见卫星灶，常规考虑结核，鉴别曲霉。
黄高晓:
病例2，右上肺病灶支气树分布，内有不干不净空洞，丝丝拉拉，符合真菌影像，患者有艾滋病，CD4T细胞19个，全身症状明显。首先考虑马尼，鉴别结核、隐球、曲霉。
宇宙:
病例2中年男性，HⅠV阳性，左肺上叶厚壁空洞结节，洞壁规整，周围有晕，洞内欠干净，可见小结节及线状影，周围肺组织卫星灶，考虑曲霉？结核合并曲霉菌？
joyzhy:
病例2 年轻男性，免疫力缺陷，CD4+低下。影像 左肺上叶厚壁空洞，周围多发卫星灶。诊断 感染性病变，1 结核，符合好发部位，好发人群，影像空洞并周围卫星灶，符合。2NTM，同结核，只是周围卫星灶比结核少，且没有明显支气管播散，需要考虑。3真菌，影像不典型，免疫缺陷患者，不能完全排除。 肿瘤病变，鳞癌并空洞，厚壁，可疑壁结节，但是年龄较轻，且周围卫星灶，放后面。 最后。NTM>结核>真菌>肿瘤。
王崇军:
病历二:左肺孤立性结节，结节内部伴有空洞，洞内可见丝状影，洞壁偏厚，周围似有散在小结节，临床男性，慢性病程，有HIV，CD4明显下降，考虑机会性感染，隐球菌，建议查隐球菌荚膜实验
go and see:
患者青年男性，慢性病程，有HIV多年病史且未能接受HAART治疗，CD4T 19，严重的免疫缺陷。
go and see:
看到蘑菇兄弟，鬼脸征，蘑菇兄弟周围还可以看到小的卫星病灶，病灶靠近胸膜外带，
go and see:
肺脑同病
go and see:
没有贫血
go and see:
go and see:
第一诊断要首先考虑PC，鉴别马尼，首先做腰穿
go and see:
患者血培养出隐球菌了吧，那么快转上级医院了，农老师。
大雄:
这影像 NTM也完全可以
不吝慷慨:
NTM可以，空洞软塌塌
不吝慷慨:
隐球菌暂时不考虑
大雄:
周围还有卫星灶 不太符合隐球
谢加平:
病例二，HⅠV史，影像结果：马尼，影像表现与TB相似。
黄高晓:
CD4T19个，结核肺里看不到病灶的
go and see:
这样的CD4，难遇到空洞的结核及NTM了
大雄:
@尹发友 达州红十字医院?我见过的隐球 卫星灶比较少
大雄:
尤其这种粟粒样的
尘缘:
这个我不考虑结核和NTM，我首选隐球，其次曲霉，最后马尼。
张军(Johnny zhang):
HIV的隐球以粟粒改变居多
张军(Johnny zhang):
蘑菇兄弟，兄弟也太小了
大雄:
单纯影像而言 最符合NTM
黄高晓:
吞噬细胞几乎成摆设，没有增生性改变，结核很难形成结节
黄高晓:
隐球应该是播散性，该头痛了
go and see:
患者头晕，乏力，但是没有贫血，注意头颅问题了
冥冥之中:
HIV病人，都不会太典型的
go and see:
匆忙转上级医院，基层医院最怕遇到隐脑了
张军(Johnny zhang):
免疫相关的肺脑同病：隐球，诺卡
03
病例结果：新型隐球菌
继结果之后的再讨论
安智轩:
患者就是头痛剧烈转院。住院三天转院，肯定不是因为肺部病灶。
小强:
脑脊液里也有，肺脑同病。
大雄:
隐球空洞没问题。粟粒卫星灶不多见的。
雪狐7305:
在免疫缺陷者中不少见
当然，如果给出了高颅压，隐球会排第一位
赵春杨:
这个卫星灶太像结核了
尘缘:
这个隐球排前面还是应该的。
因为结核在艾病人出现脑部症状，肺内没有这么轻松的吧。所以把结核直接KO了。
首先发现真菌菌丝，就锁定真菌，然后肺脑同病隐球在免疫缺损病人中较多。
黄高晓:
头晕，有些病人脑压300，只是头晕，没有头痛
隐球脑压高，早期放管可以明显减少死亡率
go and see:
隐脑不少病人就是头晕
头痛不是每个人都会有
毕竟脑压有一些超过500才疼痛明显，甚至1000的脑压。
我在基层医院工作那么年，我最怕隐脑了，基层医院没有药，就转走了。
这样cd4，不会出现空洞的
王崇军:
Hiv的隐球菌单发厚壁空洞常见，与正常人隐球的鬼脸不一样
安智轩:
当初我看到这个病例，我也很惊讶，第一次见单纯的空洞隐球，我们平常都是看蘑菇兄弟的。
张军(Johnny zhang):
这个影像学空洞有分隔，洞内不规则也是个特点吧
04
小结及文献复习
病例小结：
1、中年男性，有HIV抗体阳性及丙肝抗体阳性；
2、头晕、乏力1月余，伴咳嗽、咳痰及发热；
3、影像学特点：左上肺尖后段结节，伴空洞形成，洞壁相对光滑，欠规整，壁厚，腔内有内容物，结节周围淡片磨玻璃影，病灶周围有小结节改变，似卫星灶，右上肺片状条索影。
4、实验室检查：WBC 2.40 10^9/L，CD4+T淋巴细胞绝对计数 19cell/uL.
从影像看，肺结核，NTM及隐球菌肺炎均有可能。而患者有HIV病史，CD4+T淋巴细胞明显减少，且患者有头晕乏力，隐球菌肺炎放在首位。
文献复习：
新生隐球菌感染是AIDS常见和严重的并发症，发生率可高达30％，主要感染中枢神经系统和肺。肺隐球菌病（Pulmonary Cryptococcosis，PC)影像学表现为结节或团块状影，片状浸润影，弥漫混合病变3种类型。PC的影像学改变取决于患者的免疫状况，AIDS患者多见后两种类型。PC的临床和影像学表现常无特异性，容易误诊为肺癌、肺炎及肺结核[1]。
胡志亮等研究了HIV合并PC的影像学发现：19例确诊患者的影像学结果中(18例CT，1例X线平片)，18例为结节型，16例为孤立性结节，2例为多发结节；15例为结节伴空洞形成[2]。
参考文献：
[1] 李勇, 卢洪洲. 艾滋病合并侵袭性肺真菌病的诊治, 中国真菌学杂志, 2011: 6(4): 247-251.
[2] 胡志亮, 池云, 魏洪霞, 等. 艾滋病合并隐球菌病患者的肺部影像学特征. 中华临床感染病杂志, 2013, 6(4): 237-240.
05
拓展思考
胖胖:
第一点是影像题 各位老师自由发挥。我负责讲解格特隐球菌部分。
这个病理我和农老师怀疑过格特隐球菌 可惜最终没有诊断 病人康复很快。
胖胖:（以下大多是语音翻译）
热带患者 还是要怀疑格特隐球菌感染的。其实在中国，热带地区两广我觉得是很有可能的。真菌学里，毕竟新型隐球菌和格特隐球菌本身是不好区别的，所以来说，农老师的这个问题，理论上来讲是成立的。这个患者的话治疗很快，没有进一步的这个检查，不能够真正的确定这个病因。
胖胖：
格特隐球菌的微生物学特征，其实是和新生隐球菌是非常类似的，难以区别，所以凭借一般的微生物学手段的是比较难区别的。但是格特隐球菌的病变感染是非常有特征的，一个是地域分布，在热带最常见。以前认为格特隐球菌是澳大利亚北部等地区的地方性真菌，但是后来，加拿大出现过这个格特隐球菌的一个爆发性的感染，然后后来在美国也发现了。
胖胖：
所以，咱们不能因为结果它是一个新型隐球菌，咱就说他是新型隐球菌。而且格特隐球菌的肺部表现是不典型的。和这个新生隐球菌的区别比较大。格特隐球菌的肉芽肿非常非常大，就是说在大型的一个隐球菌肉芽肿里面，目前还没有发现过是新生隐球菌。大的肺部肉芽肿，目前来讲病原学都是格特隐球菌。
胖胖:
这个是格特隐球菌的典型肉芽肿
格特隐球菌也可以侵及脑部 甚至是肌肉组织
胖胖:
这个是格特隐球菌侵及腿部的MRI
胖胖：
那么咱们临床为什么要区分这两种阿隐球菌呢？就是区分这个格特隐球菌和新生隐球菌，因为他们两个的药敏是不太一样的，格特隐球菌通常情况下，对氟胞嘧啶、三唑类药物的话，它的MIC是显著升高的，尤其是在近来的监测数据来讲呢，格特隐球菌对氟康唑的敏感性是在逐步降低的，甚至来说对咱们的后线的一些用药，比方泊沙康唑，它的敏感性也比较差。
胖胖:
格特隐球菌的特点：三唑类药物的MIC可能会升高
在台湾甚至分离到了对两性霉素敏感性降低的格特隐球菌
所以治疗格特隐球菌可能需要使用一些更强效的药物 例如长疗程泊沙康唑
伏立康唑对格特隐球菌也是敏感的
胖胖:
格特隐球菌的流行病学大致见上图
胖胖：
胖胖:
《医学真菌检验与图解》里面的格特隐球菌形态
和新生隐球菌极其相似 难以区分。
胖胖：
如何区分格特隐球菌和新生隐球菌的感染，有三个特征：
第一个特征就是格特隐球菌更常见于免疫正常，而非免疫妥协的患者。虽然免疫妥协的患者当中，格特隐球菌也可以发生严重的疾病，但是免疫正常的患者如果没有一些典型的危险因素的话，那么就需要考虑是不是一个格特隐球菌感染，尤其是这个患者，他有一个热带或者亚热带的一个旅居史，或者是居住史。
第二个特征：相比新生隐球菌感染，格特隐球菌感染更容易形成肉芽肿，甚至是非常大型的肉芽肿，它的侵袭部位也是不太典型的。格特隐球菌的这个特点，就是它在肺部感染经常是大结节状的感染，可以表现为肺上沟瘤，也叫做这个Pancoast综合征，Pancoast综合征因为压迫臂丛神经而诊断出来。所以发现尤其是表现为Pancoast综合征的这个格特隐球菌的肉芽肿，他长得会和肺部的非小细胞肺癌比较类似，尤其是鳞癌。
第三个特征：格特隐球菌耐药情况还是比较严重的，我前面说过，他对这个氟胞嘧啶、氟康唑、两性霉素B的，他们的这个MIC都可以有降低，而对伏立康唑和泊沙康唑的这个MIC是相对比较稳定，虽然有少量的对泊沙康唑上升的病例，但是整体上来讲呢，他对伏立康唑和泊沙康唑，还有像艾沙康唑这些新型的三唑类药物，它的这个敏感性总体来讲是好的。
胖胖:
胖胖:
关于区分格特隐球菌和新生隐球菌的话，临床上如果培养的话，一般的培养比如说墨汁染色是区分不了两种隐球菌的，所以说，比较常用且实惠的方法是采用这个CGB培养基，就是叫做刀豆氨酸-甘氨酸-溴麝香草酚蓝培养基。在这种培养基下面，格特隐球菌可以耐受这个刀豆氨酸的毒性，而且它可以利用甘氨酸作为自己的一个碳源来生长。结果，它生长之后所产生的这个产物，导致这个培养基里面的溴麝香草酚蓝显色。而新生隐球菌在这种培养基下，通常情况下是不会导致这种显色反应的，这是临床区分两种隐球菌最常用也是最经济实惠的方法。
胖胖：
但是呢，需要注意的一点，就是已经发现有一部分的新生隐球菌，它是可以在这个CGB培养基上生长的，因为它本身可以耐受刀豆氨酸，所以，咱们的临床微生物学检验，对于这个格特隐球菌和新生隐球菌的区分是不靠谱的。
胖胖：
关于区分格特隐球菌和新生隐球菌，根据我自己在微生物学领域的经验，还有就是我请教了中科院微生物所资源室的孔孝明老师，然后，我们两个的共同意见的就是他需要采用分子学手段来区分，比如做NGS，还有就是，可以去针对单个菌株，如果已经培养出来单个菌株的话，我们可以取这个菌株送到专门的这个第三方实验室，然后，把这个菌株做一个18srRNA的测序。这个测序结果通常可以直接定种NGS有的时候对于格特隐球菌是不一定能直接定种的，因为经常出现过这个NGS的区分度不够高，然后导致只能定属定到隐球菌，但是不能真正的定种定到新生隐球菌还是格特隐球菌。
胖胖：
如果能够分离到菌株，可以把菌株送测第三方实验室进行18srRNA测序 这个是鉴定隐球菌的金标准，不受任何因素影响。
胖胖:
这个测序费用不是很贵 测单株菌的费用几千块，可能比ngs还便宜，但是一般我不推荐。因为这个测序对于我们刨根问底有用 但是对于临床未必有用。有的实验室可以自己设计引物进行测序。另外如果医院有设备也可以采取MALDI-TOF质谱技术进行鉴定。
胖胖:
MALDI-TOF技术也可以高效鉴定出格特隐球菌。这个技术在临床比较新颖，有的医院有。需要专门的分子生物学研究人员进行操作。
Dr. Li:
格特隐球菌毕竟只占少数。治疗上，和新型隐球菌基本没太大差别，所以临床上需要鉴定的还太少。
胖胖:
对的。我希望能看到一些关于我国格特隐球菌和新生隐球菌感染的区分和流行病学数据。因为前者的耐药确实是很大问题。甚至可能会发现格特隐球菌对氟康唑产生固有耐药性。当然和新生隐球菌一样，格特隐球菌对棘白菌素是有固有耐药性的。
如果对氟康唑或氟胞嘧啶耐药，可能就需要使用可以穿透血脑屏障的三唑类药物 例如泊沙康唑和伏立康唑治疗。
需要注意的是。由于氟康唑穿透血脑屏障的能力有限。不能使用氟康唑单药来治疗格特隐球菌感染。
胖胖:
不同抗真菌药物的药代动力学需要掌握。以及如果采用两性霉素B 也要注意药物的毒性。目前我国临床使用的还是脱氧胆酸两性霉素B居多。两性霉素B脂质体可能改善药物的敏感性。
现在临床有一种两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物。其肺部渗透能力较好。可能适合治疗MIC明显升高的格特隐球菌感染 但非常昂贵。
绝大多数情况下MALDI-TOF还是经济实惠的。我就讲到这里。
安智轩:感谢韩成钰老师对于格特隐球菌和新生隐球菌的鉴别知识拓展。
Lee:
格特隐球菌和新生隐球菌类似，在脑脊液或血液中会形成荚膜，所以能被墨汁负染所发现
除了墨汁负染法看形态以外，我们还可以使用质谱进行鉴定，而且还备有胶体金检测试剂，以备必要时进行荚膜抗原检测
不吝慷慨:
@李萌-广西医科大学第一附属医院?我想问一下，胶体金法只能定性隐球菌，定量用什么方法?
Lee:
胶体金也可以定量。不过其结果报告不是绝对数值，而是稀释比例。比如1：100 ，1:1000。代表着稀释了XX倍之后（仍可被检出），所以稀释倍数越大，抗原含量越高。但是抗原含量和隐球菌含量又不是线性关系，毕竟不同菌株产荚膜能力不一样。
冥冥之中:
新生和格特一般来说是广泛分布世界各地，当然热带和温带更多，高纬度地区少，我国也是，南多北少，新生隐球菌被认为普遍寄生在各种草本植物的种子里，随各种禽鸟类吃草本植物，也就是很矮的植物种子，然后鸟类要飞要排泄，排泄物可以携带新生隐球菌，所以不仅仅是鸽子，各种鸟都行，之所以一直说鸽子，是大概五十年前的第一个研究，后来发现，只有有鸟粪污染的地方就比较多，因为你们知道第一个隐球菌是从桃子汁里分离得，也就是隐球菌喜欢植物，因为真菌就是植物，植物和植物在一起。然后格特隐球菌，目前的自然栖息地是有争议的，有人说和桉树有关，有人说无尾熊是中间寄主，大概我们可以知道，格特更多见于高大乔木的果实里，小鸟吃不到，因此新生一年四季都有，当然天气暖和更多。而格特主要靠风媒传播，所以有季节性，但是这是以前的规律，因为现在的人类活动已经超越了季节性，所以冬季发病也是可以的，而且隐球菌感染还有不等的潜伏期，因此时间的特点不那么明显，那么回过来所以需要鸟媒。总结：隐球菌其实是一个植物为中介的真菌传染病
以上来自熊桅老师
病例提供者：农远海（广西区医院扶绥分院）
隐球菌知识解析：韩成钰老师
编辑：雷 凤
审核： 冯连彩 徐 晓