咳嗽整整一年---慢性咳嗽的临床分析方法
咳嗽整整一年，病因竟然是它？万万没想到
2021-05-11原创：医学界呼吸频道
仅供医学专业人士阅读参考
咳嗽是患者就医最常见的主诉之一，通常可以按时间分为3类：急性咳嗽、亚急性咳嗽和慢性咳嗽。而在我国专科门诊中，慢性咳嗽患者约占三分之一。
慢性咳嗽的定义为以咳嗽为唯一或主要症状，持续8周以上且胸片未见明显异常者。慢性咳嗽的病因较多，常见原因为咳嗽变异性哮喘（CVA）、上气道咳嗽综合征（UACS）、嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）、胃-食道反流性咳嗽（GERC）和变应性咳嗽（AC）。
病因这么多，遇到慢性咳嗽的患者该如何诊断？我们先来看一个病例~
病例简介
患者，女，69岁
主诉：阵发性干咳1年
就诊时间：2009年7月
现病史：
夜间咳醒频繁、伴咽痒，咳嗽时重时轻；在澳洲行胸部CT检查未见异常；起病初期曾怀疑是“百日咳杆菌”感染，在当地予以大环内酯类药物治疗无效。
既往史：
40年前因“鼻息肉、鼻窦炎”行手术治疗；
近3、4年来睡眠差，间断服用助眠药（具体不详）；
其子有“支气管哮喘”史；
患者15年来长期居住澳洲；
否认吸烟史、职业粉尘接触史。
体格检查：
神清，颜面及颈部未及皮疹，口唇不绀。咽部轻度充血，双侧扁桃体Ⅰ度肿大，咽后壁少量淋巴滤泡增生伴少许白色分泌物附着。胸廓对称，HR 70次/分，未及杂音。两肺呼吸音清，未及明显干湿啰音。双下肢不肿，四肢关节无肿胀。
辅助检查：
咳嗽症状评分：日间2分，夜间3分；
咳嗽敏感性：C2：0.98μmol/L；C5：0.98μmol/L；
诱导痰细胞分类：M：76.5%，N：1.5%，L：20%，E（嗜酸粒细胞）：2.0%；
肺功能：FEV1%：89.3%，FVC%：115.2%，FEV1/FVC%：63.91%，PEF%：90.1%，MMEF%；30.6%；
支气管激发试验：阴性；
24小时食管阻抗pH监测：DeMeester积分为2.13，SAP为65.1%；
血IgE：26 IU/L；
血常规：Hb 122g/L，WBC 7.3×109/L，N：6%，L：16%，E：2.1%；
皮肤过敏原测试：尘螨过敏。
那么问题来了，导致咳嗽的病因是什么？这里，我们暂时先不揭晓答案，我们先来聊聊慢性咳嗽病因的诊断思路。
来自同济大学附属同济医院的徐镶怀医生为我们分享了他的诊断思路：
诊断思路
1、先确定是否为慢性咳嗽；
2、先考虑常见病、后考虑少见病或罕见病因；
3、根据病史、咳嗽特点和伴随的症状推测可能的病因；
4、选择相应的辅助检查为诊断提供依据，并建立临床诊断；
5、观察病因针对性治疗反应来确立或排除诊断；
6、对初始病因治疗有效但不能完全消除咳嗽时，要考虑复合病因的可能。
1、先确定是否为慢性咳嗽
前面也提到了，确立慢性咳嗽需要满足以下几个特点：
1、咳嗽的病程≥8周；
2、首选X线胸片检查，证实无明显异常；
3、必要时进行CT检查，以排除X线胸片不易发现的病变或X线胸片显示的可疑病变；
4、胸部影像学检查正常者或无法解释咳嗽症状发生者进入标准的慢性咳嗽诊断流程。
2、先考虑常见病、后考虑少见病或罕见病因
慢性咳嗽的诊断应首先考虑CVA、UACS、EB和GERC等常见的病因，这些疾病约占慢性咳嗽病因的70%-95%[1]。
表1：美国慢性咳嗽病因分布[2]
表2：全国多中心慢性咳嗽病因调查[3]
这项调查研究提示我们在临床上遇到的慢性咳嗽患者中，有三分之一的可能为CVA。不过除了这5大常见的病因，其他导致慢性咳嗽的病因还包括了慢性支气管炎、支气管扩张症、气管-支气管结核、药物性咳嗽（尤其ACEI相关咳嗽）、支气管肺癌以及心理性咳嗽等。
另外，一些少见和罕见慢性咳嗽病因虽然所占比例不高，但涉及病因繁多，也可了解一下。对于本身肥胖，且脖子较粗的患者，如果有慢性咳嗽的话，就要考虑他是不是晚上经常打呼引起气道炎症，从而导致慢性咳嗽。
3、根据病史、咳嗽特点和伴随的症状推测可能的病因
通过仔细的询问病史和体格检查能缩小咳嗽的诊断范围，提供病因诊断线索，从而得出初步诊断。在采集病史时应注意以下几点：
1.职业和环境因素暴露史、吸烟史以及用药史；
2.既往耳鼻咽喉和消化系统疾病病史；
3.咳嗽持续时间、时相、性质、音色，诱发或加重因素、体位影响和季节变换，以及痰量、颜色及形状等；
4.相关伴随症状，如鼻塞、流涕、喷嚏、鼻后滴流感、咽后黏液附着感，或反酸、烧心、嗳气、胸骨后疼痛等。
我们来看几个典型的例子：
上气道咳嗽综合征
病史：慢性鼻炎和鼻窦炎病史
典型症状：咳嗽可为干咳或有较多痰，可伴鼻部症状、鼻后滴流感或清喉动作
体征：咽后壁黏膜充血、水肿、肥厚，淋巴滤泡增生，可呈“卵石”样改变
鼻旁窦X线：慢性鼻窦炎者鼻旁窦黏膜模糊、增厚＞6 mm和窦腔液平。
但影像学的缺点是仅有鼻窦炎患者有明显的影像学特征，而对于过敏性鼻炎患者影像学价值不高，必须通过询问既往史，观察症状和体征来进行诊断。
咳嗽变异性哮喘
症状：以干咳为主，运动或夜间咳嗽明显，常有咳醒，不伴有喘息或呼吸困难。
体征：两肺呼吸音清晰，肺部一般无哮鸣音。
肺功能：通气功能大多正常，支气管舒张试验常阴性，支气管激发试验阳性，或平均峰流速变异率＞10%。
嗜酸粒细胞性支气管炎
慢性刺激性咳嗽，多为干咳或少许白粘痰，日重夜轻，吸入油烟或冷空气诱发或加重；
不伴有喘息或呼吸困难；
肺通气功能正常，支气管舒张试验、支气管激发试验或平均峰流速变异率阴性；
诱导痰中嗜酸粒细胞增多（≥2.5%）。
胃-食道反流性咳嗽
慢性咳嗽，可受饮食或体位影响，日重夜轻，入睡后多无咳醒；
可伴反酸、烧心、胸骨后疼痛和声嘶等典型反流症状；
上消化道钡餐可见钡剂反流，胃镜检查可见食管炎；
24小时食管pH监测或多通道食管阻抗-pH监测可显示异常反流（DeMeester积分≥12.7，SAP≥80%）。
但在实际临床过程中，大部分胃-食管反流性咳嗽的患者并没有典型的反酸、烧心等症状，且钡餐、胃镜也仅能查出部分反流较为严重的患者。
此时可以通过24小时食管pH监测或多通道食管阻抗-pH监测对患者进行诊断，监测结果阳性且通过抗反流治疗获益的患者才能最终诊断为胃-食管反流性咳嗽。
变应性咳嗽
慢性咳嗽，多为刺激性干咳；
肺通气功能正常，支气管舒张和激发试验阴性；
诱导痰中嗜酸粒细胞不增高；
具有下列之一：①有过敏性疾病史或过敏物质接触史；②变应原皮试阳性；③血清总IgE或特异性IgE增高。
4、选择相应的辅助检查为诊断提供依据，并建立临床诊断
初步推测病因后，可以选择相应的辅助检查为诊断提供依据。常见的辅助检查包括：
胸部HRCT：早期间质性肺病或支气管扩张症等；
肺功能、支气管舒张或激发试验：CVA；
诱导痰细胞分析：EB（需要注意的是，因为CVA患者的嗜酸粒细胞也有明显的增高，所以需要结合支气管激发试验结果来确诊EB）；
呼出气一氧化氮（FeNO）检测：EB、CVA；
鼻窦旁X线片：UACS；
多通道食管阻抗-pH检测：GERC；
变应原皮试或血IgE检查：AC；
纤维支气管镜：肺癌或气道内异物等其他疾病。
现在常用的FeNO可以替代诱导痰鉴别诊断慢性咳嗽病因。FeNO增高，可以怀疑是CVA或EB，而FeNO正常，可以是UACS、GERC或AC。
赖克方教授2016年发表在CHEST上的一项研究结果表明，FeNO≥31.5ppd可能是判断激素反应性咳嗽的有效指标，敏感性和特异性分别达到了54.0%和91.4%。这提示我们，如果FeNO＜31.5ppd，同时诱导痰中嗜酸粒细胞＜2.5%，激素治疗有效的可能性小。
5、观察病因针对性治疗反应来确立或排除诊断
诊断和治疗两者应同步或顺序进行。如检查条件不具备，根据临床特征进行诊断性治疗，并根据治疗反应确定咳嗽病因。治疗有效才是明确病因诊断的前提。
下面是一些常见病因的针对性治疗：
上气道咳嗽综合征
（1）非变应性鼻炎者：首选抗组胺药物/减充血剂，推荐复方制剂如复方甲氧那明、美敏伪麻溶液；
（2）变应性鼻炎者：首选鼻腔吸入糖皮质激素和口服第二代抗组胺药治疗，可单独或联用白三烯受体拮抗剂，必要时特异性变应原免疫治疗；
（3）慢性鼻窦炎者：选择适当抗生素；联合鼻吸入激素，疗程3个月以上。
咳嗽变异性哮喘
CVA的治疗原则和典型哮喘相似：
（1）推荐使用吸入糖皮质激素和支气管舒张剂（β2受体激动剂）的复方制剂。建议治疗时间8周以上，部分患者需长期治疗；
（2）必要时可先短程口服激素（10-20mg/d，3-5d），控制症状后再改吸入治疗；
（3）可单独或联用白三烯受体拮抗剂；
（4）中药苏黄止咳胶囊也有效。
嗜酸粒细胞性支气管炎
（1）建议首选吸入糖皮质激素治疗，持续应用8周以上；
（2）必要时可先短程口服激素（10-20mg/d，3-5d），控制症状后再改吸入治疗。
胃-食道反流性咳嗽
（1）调整生活方式：减肥，避免过饱和睡前进食，避免进食酸性、辛辣和油腻食物，避免饮用咖啡、酸性饮料及吸烟，避免剧烈运动；
（2）推荐抗酸疗法作为GERC的标准治疗方法。首选质子泵抑制剂，每日2次，餐前1/2-1 h口服，可联用促胃动力药；
（3）对于难治性患者可使用巴氯芬治疗。
变应性咳嗽
（1）选择糖皮质激素或第二代抗组胺药物治疗；
（2）吸入糖皮质激素治疗4周以上；
（3）必要时可先短程口服糖皮质激素（3-5d）。
ACEI相关咳嗽
（1）停用ACEI类药物至少一周；
（2）换用其他抗高血压药等。
6、对初始病因治疗有效但不能完全消除咳嗽时，要考虑复合病因的可能
对于治疗部分有效但未完全缓解的情况，应评估影响疗效的因素和是否存在其他慢性咳嗽的复合病因，如UACS合并GERC、CVA或EB，GERC合并EB或CVA等。
表3：咳嗽病因[2]
好，诊断思路已经分享完了~现在再让我们回过头来看看一开始提到的病例，看看你是不是可以抓出导致咳嗽的“真凶”~
首先患者干咳整整1年，CT正常，是慢性咳嗽没错了！
激发试验阴性，可以排除CVA；诱导痰嗜酸粒细胞＜2.5%，可以排除EB；没有反酸、烧心等典型症状，且24小时食管阻抗pH监测结果阴性，基本排除GERC。
由于患者有鼻窦炎病史，且查体见咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生伴少许白色分泌物附着，所以我们首先考虑UACS可能。
于是给予西替利嗪10 mg qn+琥乙红霉素片250 mg bid po治疗。患者口服药物一周后自述咳嗽好转20-30%，咳嗽评分日间2分，夜间2分。复测咳嗽敏感性并没有改善，结果依旧为：C2：0.98μmol/L；C5：0.98μmol/L。
难道患者的咳嗽并不是UACS导致的？还是存在复合病因的可能？
患者于2周后电话报告称咳嗽恢复至原水平，所以我们建议她到当地继续就诊。半年后回到上海，再次至我科就诊。
澳洲行支气管镜检查未见异常；
胃镜检查：食道及胃部未见异常；
抗反流治疗（奥美拉唑40 mg bid po+多潘立酮10 mg tid po）8周，无效；
强的松25 mg qd×7天，吸入ICS+LABA治疗2周，仍无效。
到这里，慢性咳嗽的常见病因均已被排除，所以我们开始考虑少见病因。
进行了气管镜检查，结果阴性，故声带功能障碍可除外；气管内病变（如肿瘤、支气管结核、异物、淀粉样变、支气管结石病等）可排除。另外，我们还进行了甲状腺B超、心超、外耳道检查、自身抗体等更加全面的检查，结果均正常。
由于患者睡眠差，怀疑阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）可能，所以对患者进行了睡眠监测。就在进行睡眠监测时发现，患者入睡时间仅为3小时，存在严重睡眠障碍，由此我们怀疑患者是不是有可能存在心理方面的原因，如抑郁症。
用汉密尔顿抑郁量表（HADM）对患者进行评分，发现患者确实符合抑郁症的诊断。但这并不能确定患者的咳嗽就是因为抑郁症导致的，因为在前面已经强调过，治疗有效才是明确病因诊断的前提。
患者（咳嗽评分2，3分；HADM：14分）在口服阿米替林150 mg tid 2周后，咳嗽症状改善50%（咳嗽评分1，1分；HAMD：10分）。1个月后，患者咳嗽的症状基本消失，睡眠质量也有所改善（HADM：8分）。2个月后，咳嗽完全消失。
此时，可以诊断患者为心理性咳嗽。
敲黑板
病史最重要，可为多数慢性咳嗽病因诊断提供线索；
根据临床表现推测可能的病因，以此选择相应的辅助检查阳性率高，但也要注意不典型表现；
先常见病，后少见病，辅助检查也由简到繁；
治疗有效是确立病因诊断的前提；
按初始病因诊断进行治疗有效，但不能完全取消咳嗽时，要考虑第二或第三病因的可能；
特发性咳嗽（病因不明）的诊断要慎重。
参考文献 共3篇
[1] 咳嗽的诊断和治疗指南（2015），中华结核和呼吸杂志，2016.
[2] Irwin RS, et al. Am Rev Respir Dis, 1990, 141:640-647
[3] 赖克方,等. Chest, 2013, 143: 613-620
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