心对话丨回顾心衰治疗史，盘点SGLT2i新进展
主持
武汉市普仁医院 王丽岳教授
嘉宾
Part
1
今天我们非常荣幸请到几位著名的心血管专家作客心对话，他们是武汉大学人民院的杨波教授，重庆医科大学附属第一医院的罗素新教授以及来自武汉亚洲心脏病医院的刘成伟教授。三位教授将从心衰的发生发展为大家分享心衰治疗领域的新进展和新理念。
首先请杨波教授带大家回顾心衰治疗的发展史。
到了20世纪中叶，强心利尿扩血管的治疗方法对于阶段性改善症状非常有效。但随后有证据发现此法有两个重要的问题，第一，无法阻断患者病情进展。第二，不能显著降低患者死亡风险。于是20世纪70年代，瑞典启用β受体阻滞剂用于心衰治疗。而后考虑到交感神经系统、RAS系统在心衰中的作用，便开始使用RAS阻滞剂+β受体阻滞剂+醛固酮受体拮抗剂，也就是经典的金三角药物治疗心衰。
谢谢杨教授，我们可以看到，心衰治疗的理念从追求症状的缓解到追求远期预后提高，从β受体阻滞剂严禁应用，到现已成为心衰治疗基石，治疗格局已经发生了很大变化。在这种情况下，目前心衰治疗的效果、临床预后到底如何？有请刘成伟教授为我们介绍一下。
不仅如此，心衰也使社会经济负担逐渐增加。据不完全统计，预计在2030年全球心衰患者的经济负担将达到531亿美元。即使是在目前的治疗标准下，再住院心衰患者的死亡率仍然很高。国内外的统计显示，心衰术后患者30天住院的死亡率可以达到10.4%，一年死亡率达到22%，五年死亡率可以达到42.3%。
此外，不同的心衰类型患者也有不同的风险，相对于射血分数分数保留（HFpEF）的心衰患者而言，急性失代偿期的射血分数减低（HFrEF）的患者再住院风险会更高，死亡率随心衰住院次数增加而升高。因此，给予心衰有效的药物治疗，减少再住院率，提高生活质量成为了心衰治疗的目标。
谢谢刘教授，心衰患者的确是数量非常大的一个人群，随着物质生活的改善，糖尿病、高血压、冠心病、肥胖、高脂血症等心衰高危因素发生率也越来越高，心衰仍是非常严重的问题。请问罗素新教授，2020年公布的多项研究会给心衰治疗观念带来怎样的更新，都有哪些新的循证医学证据？
VICTORIA研究旨在评估维利西呱对HFrEF患者疗效性和安全性。研究共纳入5050例患者，纳入标准为NYHA II-IV级、LVEF<45％的慢性心衰患者，基于指南进行了标准治疗，并且近期曾因心衰住院或静脉输注利尿剂治疗，同时利钠肽水平极高。1:1将患者随机给予维利西呱和安慰剂治疗，起始剂量为2.5 mg，随后根据平均收缩压和临床症状滴定剂量至5 mg和10 mg。
结果显示，维利西呱较安慰剂组降低心血管死亡或首次心衰住院风险的复合终点事件风险10%。但未能降低心血管死亡和全因死亡。
此外，安全性方面，VICTORIA研究显示维利西呱组与安慰剂组相比无明显统计学差异。
２.GALACTIC-HF研究
心肌肌球蛋白是心肌细胞中的细胞骨架运动蛋白，直接负责将化学能转化为导致心肌收缩的机械力。OM（Omecamtiv Mecarbil）是一款选择性心肌肌球蛋白激活剂，肌球蛋白的催化域结合，可增加心肌收缩持续时间、改善心肌功能、并提高泵血能力。
GALACTIC-HF是一项评估OM能否降低慢性HFrEF患者心血管死亡或心衰事件的风险的研究。该研究纳入8256名NYHAII-IV级、LVFE≤35%的慢性心衰患者。在标准心衰治疗基础上，患者随机接受OM或安慰剂治疗，平均随访21.8个月。
结果显示，OM可显著降低HFrEF患者的首次HF事件或心血管死亡8%，而首次心衰事件、心血管死亡、患者生活质量结果未显示差异。
此外，两组患者的心脏缺血和室性快速性心律失常事件无显著差异，OM安全性良好。
首次心衰事件或心血管死亡
Part
2
结果显示，达格列净显著降低主要终点达26%，降低心血管死亡风险达18%，降低全因死亡风险17%。降低首次入院风险30％。
此外，使用KCCQ评估达格列净对健康状况终点的影响，结果显示，达格列净可显著改善心衰症状和生活质量。
DAPA-HF预设的亚组分析结果还显示，无论HFrEF患者是否伴有2型糖尿病，达格列净降低心衰恶化/心血管死亡的效果一致。并且无论治疗背景如何，达格列净均可降低心血管死亡或心衰恶化风险。
而在安全性方面，达格列净安全性良好，治疗中断率低，非糖尿患者群主要低血糖事件为零。
该项研究也再一次证明了SGLT2i应为心衰治疗的新基石，同时推动了心衰治疗药物从“金三角”发展为“新四联”的新格局。
易于滴定：相比其他药物如螺内酯、RAS阻滞剂等，SGLT-2抑制剂仅有一个剂量，螺内酯一般需要两步滴定，而RAS阻滞剂，不论是ACEI/ARB还是ARNI，滴定时间更长。
改善充血症状：SGLT-2抑制剂抑制葡萄糖吸收的同时也能排钠排水，改善心衰血容量的作用非常显著，不会引起电解质紊乱。
SGLT-2抑制剂在改善心功能的同时对肾脏的保护也非常显著，对血压影响小。
安全性良好：即便是非糖尿病患者，使用达格列净也不会出现低血糖的反应。
谢谢罗教授。我们知道，达格列净可以促进尿糖排泄，排钠排水，降低血容量，减轻心脏负荷。但对于顽固性水钠潴留，利尿剂抵抗的患者，加用达格列净是否会增加利尿利钠的效果；在心衰治疗当中，是否需要一开始便加用这类药物。下面请刘成伟教授结合上述情况，为我们讲解心衰患者用药时需要考虑哪几方面的因素。
ARNI、达格列净的联用对肾功能都有一定的要求。联合使用的获益是肯定的，从DAPA-HF分析和EMPEROR-Reduced研究亚组分析来看，无论是否联用ARNI，只要应用SGLT-2抑制剂，患者都会有心血管获益。而在安全性方面，患者使用ARNI联合达格列净与联用安慰剂相比，收缩压、血肌酐、血钾等都没有显著差别。此外，联合用药患者的依从性与安慰剂相比也非常好。事后分析还发现，ARNI和达格列净联用，患者主要终点事件下降程度更显著。
1. SGLT2i可以渗透性利尿，降低心脏前后负荷。
SGLT2i通过抑制钠和葡萄糖的再吸收。可以增加钠和葡萄糖排泄，从而达到渗透性利尿。可主要减少组织间液体容量（避免血容量过低导致反射性神经体液异常激活，同时不引起血清电解质紊乱），较利尿剂对血容量的影响较小，实现优化容量管理，降低心脏前负荷。
SGLT-2抑制剂可使能量代谢的底物从碳水化合物转为脂质，下调胰岛素/胰高血糖素比例，促进肝脏脂肪酸向β-HB转化，心肌细胞β-HB氧化增加，部分恢复葡萄糖氧化，产生更多ATP，从而改善心肌细胞的能量代谢。
心肌细胞内钙离子的浓度分布及时相变化等直接影响心肌细胞收缩功能、心脏节律变化，心肌细胞生长及死亡；SGLT2i阻断Na＋/H＋交换器，从而减少细胞质钠和钙，改善心肌肥大、损伤和纤维化，提供心脏保护作用。
谢谢杨教授，关于HFpEF的患者临床症状比较突出，治疗效果不如HFrEF的患者好这个问题，请罗教授解答一下，SGLT2i是否能改善HFpEF患者的预后?
提到SGLT-2抑制剂改善舒张功能的情况，就不得不讲一下IDDIA试验，它是评估达格列净对2型糖尿病患者左心室舒张功能影响的试验。该试验入组了伴有左室舒张功能不全，糖化血红蛋白在7%~10%之间的2型糖尿病患者。在标准治疗的基础上分别给予达格列净每天10 mg和安慰剂治疗，随访24周。主要终点是左室舒张储备（diastolic reserve，DR）的变化，通过超声心动图复合试验来评估达格列净治疗24周对2型糖尿病患者心脏舒张功能的影响，次要终点是24周时静息和运动时左心室舒张期参数、左心室重量指数和左房容量指数的变化。结果显示，达格列净可以显著改善合并左室舒张功能不全的2型糖尿病患者的左室舒张功能。
此外，在SOLOIST研究的亚组分析的结果中显示，不论患者射血分数大于或小于50%，索格列净都能降低心衰患者的心血管死亡和心衰再入院复合终点。目前DELIVER研究结果虽尚未公布，我们期待该研究带来SGLT-2抑制剂的更多获益结果。
随着SGLT-2抑制剂（达格列净）相关研究的出现，也开创了心衰治疗新格局，使更多的心衰患者获益，推动心衰治疗格局的演变。
达格列净为心衰治疗带来的新理念，我们期待达格列净的心衰适应证能够尽快获批，并且也希望指南对达格列净给予更好的拓展。