Synlogic翻身！工程益生菌有望进入3期试验
这是《肠道产业》第 751 篇文章
编者按
2021年9月20日，临床阶段的合成学生物公司 Synlogic 宣布，用于治疗苯丙酮尿症 (PKU) 的候选药物 SYNB1618 和 SYNB1934 临床试验获得阳性结果，并有望进入 3 期临床试验。
今天，我们共同关注 Synlogic 公司的最新进展。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
Synlogic公司重振旗鼓
2021 年 9 月 20 日，临床阶段的合成学生物公司 Synlogic（Nasdaq：SYBX）宣布，用于治疗苯丙酮尿症 (PKU) 的 Synthetic Biotic™ 药物 SYNB1618 和 SYNB1934 的临床阳性结果。
Synpheny-1（NCT04534842）是一项针对 PKU 患者的、开放标签、单臂 2 期研究。该研究评估了为期 15 天的，由四个剂量水平的 SYNB1618 组成的剂量梯度治疗方案。该研究的中期报告指出，多种剂量水平的 SYNB1618 均能在多个时间点降低苯丙氨酸，并且具有临床意义。
而在针对 SYNB1934 的头对头 1 期研究中，苯丙氨酸代谢的生物标志物的测量结果显示，SYNB1934 展现出来的活性比 SYNB1618 高两倍。
Synlogic 公司的总裁兼首席执行官 Aoife Brennan 对此表示：“PKU的项目明确证明了，SYNB1618 在多个终点和时间点都能降低苯丙氨酸水平，并且具有临床意义。此外，我们的第二个治疗 PKU 的候选菌株——SYNB1934 具有更大的效力，将使我们能够获得更好的临床结果，以满足 PKU 患者的深度需求。”
“总的来说，这些数据为 Synthetic Biotic™ 可以给患者带来有意义的改变，提供了强有力的支撑。这件标志性事件也将成为 Synlogic 公司 Synthetic Biotic 平台的一个重要里程碑。我们期待我们的 SynPheny-1 研究的顺利完成，并推进 PKU 项目成为一项关键研究。”Brennan 博士继续说道。
候选药物SYNB1618不负众望
作为研发治疗疾病的工程微生物公司，这并不是 Synlogic 公司第一次发布研发的工程菌临床试验成果。在 2017 年 8 月风光上市后，不到两三年的时间里，Synlogic 公司就相继将两个由大肠杆菌 Nissle 改造而得的候选药物——SYNB1020 和 SYNB1618 推进临床试验。
然而，前者 SYNB1020 犹如昙花一现，尽管之前的实验表明，它能将氨转化为 L-精氨酸，从而有望治疗高血氨症。但是，后续的临床研究却证实，该株菌并不能转化氨，这无疑给该药宣判了“死刑”，Synlogic 公司也遗憾宣布终止该药物的研发。
而另一株治疗苯丙酮尿症的候选药物 SYNB1618，首先于 2018 年在 Nature Biotechnology 上发表了其动物实验结果，并于 2019 年 9 月公布了该药的 1/2a 期临床试验的部分数据。然而 SYNB1020 试验失败的影响并不局限于该药物，还引发了投资者和大众对 SYNB1618 的担忧。而此次公开的 SYNB1618 的 2 期临床结果，可谓是一扫之前的阴霾，大振人心。
本次针对 SYNB1618 的 Synpheny-1 研究的主要终点是餐后血浆 D5-苯丙氨酸 AUC 面积的减少情况。次要终点包括多个时间点空腹血浆苯丙氨酸水平相对于基线水平的变化，以及治疗期间不良事件的发生率。
此外，在研究期间，研究人员会通过个性化的饮食管理计划，控制受试者通过饮食摄入的苯丙氨酸量。
本次公布的中期结果纳入了 8 位患者，具体结果如下：
· 剂量为 1 万亿个活细胞时，给药 14 天后，空腹血浆苯丙氨酸水平下降20%；
· 在药物滴定试验中，在给药 7 天后，剂量达到 3 千亿活细胞时，空腹血浆苯丙氨酸水平开始呈下降趋势，并在第 14 天，剂量为 1 万亿个活细胞时，显示出统计学意义；
· 在第 15 天，剂量为 2 万亿个活细胞时，餐后血浆中标记 D5-苯丙氨酸水平降低 40%；
· 停止给药后，血浆苯丙氨酸水平反弹，证实治疗效果。
在安全性和耐受性方面，与之前的研究一致，没有任何严重的不良事件或全身性事件。不良事件主要与胃肠道相关，程度为轻度至中度。没有与治疗药物相关的停药。
候选药物SYNB1934意义重大
值得注意的是，这次 Synlogic 公司还公开了另一种针对 PKU 的候选药物 SYNB1934 的临床数据。
SYNB1934 由 SYNB1618 优化而来，本次公布的 1 期临床试验评估了 SYNB1934 的安全性、耐受性和苯丙氨酸消耗活性（苯丙氨酸消耗的生物标志物如反式肉桂酸），并进行了与 SYNB1618 头对头的比较研究。
具体公布的结果包括：
· 血浆反式肉桂酸的 AUC 面积呈剂量依赖性增加；
· 头对头比较中，苯丙氨酸消耗生物标志物的结果显示，SYNB1934 活性水平比 SYNB1618 高两倍；
· 在队列 1-3 中，SYNB1934 的安全性和耐受性与等效剂量的其它 Synthetic Biotic 药物（包括 SYNB1618）相似，最常见的不良事件与胃肠道相关，严重程度为轻度至中度，部分事件导致了给药的停止；
· 剂量递增研究中，仍在继续增加剂量，尚未达到最大耐受剂量。
尽管该研究仅是 1 期试验，但是意义重大。因为 SYNB1934 临床结果与临床前数据以及之前的模型预测结果一致，这证实了 Synlogic 公司模型的有效性，相信该模型未来将进一步帮助 Synlogic 公司开发出更多效力更强的工程菌。
就像首席科学官 David Hava 博士所言：“除了临床结果之外，前瞻性生物标志物驱动的治疗效果模型预测结果的有效性也使我们倍受鼓舞。迄今为止观察到的患者临床数据与我们对临床前的预测结果一致。准确预测临床效果的模型能够帮助我们快速有效地实现菌株优化，我们已将其应用于 PKU 和其它遗传性或获得性代谢紊乱疾病中。”
下一步
基于上述结果，Synlogic 公司计划将 SYNB1934 纳入 SynPheny-1 研究，并预计在 2022 年上半年获得相关结果。此外，该公司还有意启动治疗 PKU 的候选药物的 3 期研究。
如果后续公布的系列结果能支撑现有的结果，那么将是 Synlogic 自成立以后，首个成功通过临床试验 3 期的微生态活体制剂，这无疑将对整个微生态制剂、工程菌药物研发领域产生重大影响力。
此外，Synlogic 公司还将继续评估用于治疗其他代谢疾病（如肠高草酸尿症）的候选药物 SYNB8802，包括开发预测功效的模型。
临床前和 1A 期数据表明，SYNB8802 可以消耗患者膳食草酸盐，并具有临床意义水平。Synlogic 公司表示，将继续进行 SYNB8802 药物 1 期研究的 B 部分，不过，由于 COVID-19 大流行带来的持续挑战，研究数据预计将在 2022 年上半年发布。
同时，该公司还在继续推进针对其它遗传性和获得性代谢适应症的临床前项目。该公司预计将在 2022 年提交另一个代谢适应症的 IND 申请。
我们将持续关注 Synlogic 公司的研究进展，期待有更多好消息传来。
作者｜萌萌依、617
审校｜617
编辑｜咲