圆桌派丨王殊、王涛教授：如何做好乳腺癌患者的规范化治疗与全程管理
编者按
日前，乳腺癌早期诊断与规范化治疗大会在京举行。会上，众多乳腺癌专家齐聚一堂，就乳腺癌患者的规范化治疗建言献策。肿瘤瞭望邀请了北京大学人民医院王殊教授和解放军总医院第五医学中心王涛教授，为我们介绍本次会议的亮点，以及如何做好乳腺癌患者的规范化治疗及全程管理。
肿瘤瞭望：请您先介绍一下乳腺癌早期诊断与规范化治疗大会的初衷及本次会议特色？
王殊教授：“乳腺癌早期诊断与规范化治疗系列培训会议”自十几年前开始举办，2011年正式更名为“乳腺癌早期诊断与规范化治疗大会”，最初举办的目的是将乳腺癌皁诊早治及规范化治疗的理念及技术在乳腺癌医生中进行推广和普及，同时为同行提供一个交流学习的平台。
在早些年，会议内容仅限于临床医生的规范化治疗培训。随着近年来乳腺癌领域新的治疗理念不断出现、各项研究进展不断、新药持续上市，我们的会议内容也在发生着变化，但主要内容还是侧重于临床的规范化治疗和相关指南内容的介绍、讲解和普及。除此之外，我们还介绍了临床科研与转化相关的内容，并就当前临床医生和患者面临的一些问题提出切实的解决方案。
本届大会特色可以用一句话来概括“科研与临床相结合，指南与进展共传递”。在日程设置上，“科研”占了相当大的比重，其中“科研经验分享”和“临床科研”两个专题是介绍临床医生如何在做好本职工作的同时更好的开展相关研究。我认为科研思维也是规范化治疗过程中重要的组成部分。临床诊疗中我们应该以指南为参考，但指南也是在不断更新变化的，因此我们也希望临床医生在科研思维的指导下，积极开展临床研究，以成为临床指南证据的提供者。
肿瘤瞭望：您认为以T-DM1为代表的ADC与传统药物有何不同？它们对早期乳腺癌的临床价值有哪些？
王殊教授：ADC（Antibody-Drug-Conjugates）概念的提出已有百年之久，其通常由单克隆抗体、细胞毒药物和连接体三部分构成。ADC药物与传统靶向药物相比结合了单克隆抗体的高靶向选择性和细胞毒药物的高效性，在提高抗体药物疗效的同时也扩大了细胞毒药物的临床应用范围。
T-DM1是由曲妥珠单抗、DM1（微管抑制剂）和硫醚连接体三部分构成的。这三部分共同决定了T-DM1的药物特点：靶向作用、强效、稳定。其实现了曲妥珠单抗偶联DM1双重杀伤肿瘤，解决了曲妥珠单抗耐药，以及传统化疗“无差别杀伤”等问题，达到了1 1＞2的作用效果。
曲妥珠单抗是经典的乳腺癌抗HER2靶向药物，抑制信号传导，介导ADCC；作为载体，靶向递送DM1至细胞。
DM1是微管蛋白抑制药物；提供强效细胞毒作用；效价为紫杉醇的24-270倍，阿霉素的100-1000倍。DM1抑制微管聚合，导致凋亡性细胞死亡。
硫醚连接体是不可裂解的硫醚连接体；结构稳定，用于保持DM1的惰性状态，避免脱靶效应，靶外毒性小。
此外，曲妥珠单抗具有亲和性和靶点选择性强的特点，能够准确带领细胞毒药物与肿瘤细胞进行结合。T-DM1中平均每个抗体分子能够携带3.5个DM1效应分子，具有比较理想的药物抗体比（DAR）。
T-DM1的作用机制也与传统药物不同。当T-DM1进入人体后，曲妥珠单抗部分就会与肿瘤表面的HER2受体进行结合，然后通过内吞作用进入肿瘤细胞，在溶酶体的作用下降解释放游离DM1发挥细胞毒作用，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。
早期乳腺癌术后辅助治疗中的价值：在KATHERINE研究中，对于新辅助治疗后仍有残存病灶（non-pCR）的HER2阳性早期乳腺癌患者，T-DM1辅助治疗组3年iDFS率为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0％，两组绝对差异11.3%，HR为0.5（95% CI：0.39～0.64，P＜0.0001），意味着对于新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性乳腺癌患者，采用T-DM1治疗能够进一步降低50%的疾病复发及死亡风险。
新辅助治疗后non-pCR患者长期预后较差，这部分患者拉低了早期乳腺癌的整体治愈率。KATHERINE是第一个针对高风险HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后non-pCR患者的Ⅲ期临床研究，各亚组分析显示：无论激素受体状态、淋巴结状态、采用何种新辅助抗HER2方案，T-DM1各亚组iDFS均显示获益。
T-DM1是目前抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗的标准治疗方案。中国NMPA已批准T-DM1用于接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍有残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，各大指南也纷纷进行了推荐。
肿瘤瞭望：6月22日T-DM1在中国获批晚期适应症，标志着中国晚期乳腺癌进入ADC治疗时代，您认为T-DM1将对晚期乳腺癌的治疗格局带来怎么的影响？
王涛教授：T-DM1是国内首款获批上市的 ADC 药物，其晚期适应症在中国获批，使得其适应症范围覆盖早期和晚期乳腺癌患者，开启了中国ADC治疗的新时代。
目前，HER2阳性晚期乳腺癌的总体治疗原则为：晚期一线进展及曲妥珠单抗新辅助或辅助治疗后12个月内复发的患者应选用二线抗HER2方案治疗。曲帕双靶虽成为抗HER2一线治疗金标准，但其进展后的疗效遇到瓶颈，小分子抗HER2 TKI在晚期乳腺癌的挽救治疗中未显示出OS获益。由此可见，HER2阳性乳腺癌一线治疗地位确立，晚期二线患者治疗总生存获益待明确。
EMILIA研究对比了T-DM1与卡培他滨 拉帕替尼治疗曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效，结果显示与卡培他滨 拉帕替尼相比，T-DM1可显著延长PFS（9.6个月vs 6.4个月，HR=0.650，P＜0.001），此外，T-DM1组的OS也得到了显著延长（30.9个月vs 25.1个月，HR=0.682，P=0.0006），交叉治疗的患者也可从T-DM1治疗中得到OS获益。
不仅如此，针对乳腺癌伴脑转移这类治疗棘手的患者人群，T-DM1在OS获益方面表现依然亮眼。EMILIA探索性分析表明，T-DM1单药治疗乳腺癌伴脑转移患者，OS长达26.8个月，较拉帕替尼 卡培他滨显著延长超1倍，降低死亡风险达61.8%。此外，EMILIA研究生物标志物分析显示，T-DM1的独特作用机制可以克服PIK3CA突变、PTEN蛋白缺失影响，OS获益优于拉帕替尼 卡培他滨。在安全性方面，以上研究中T-DM1的不良反应发生率较拉帕替尼 卡培他滨组低，患者的总体耐受性良好。
EMILIA研究验证了针对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者，采用T-DM1继续抗HER2治疗，患者均显示出了PFS和OS获益，奠定了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌标准二线治疗中的地位，树立了新的二线治疗金标准。基于此研究，国内外指南均支持T-DM1作为HER2阳性晚期乳腺癌的标准二线治疗。
肿瘤瞭望：解放军总医院第五医学中心参与了多项T-DM1的临床研究，您对T-DM1的治疗体验如何？
王涛教授：俗话说“是药三分毒”，T-DM1虽然在早期和晚期患者治疗中都显示了一定的治疗效果，但是其也会出现与治疗无关的不良反应。
既往研究结果显示，T-DM1可能会引起肝功能异常（ALT/AST升高），虽然发生率并不高，不过在治疗过程中应做好肝功能的检测，降低其影响。T-DM1还可能引起血小板减少，但T-DM1引起的血小板减少多为1级或2级，血小板降低呈现周期性规律，大多患者可在下一给药周期前恢复并能继续接受治疗。
从现有的研究数据来看，亚洲人群接受T-DM1治疗，虽然3级和4级血小板减少发生率高于非亚洲人群，但两类人群出血发生率相当，3级和4级出血发生率均较低。血小板减少的管理在临床中也尤为重要，对于临床治疗中个别出现3级或4级血小板减少的患者，我中心常采取TPO治疗性或预防性使用的措施：对于首次出现血小板减少的患者，给予TPO进行处理。当患者再次出现相关症状时，下次化疗前预防性应用TPO。这些措施可有效保证患者的血小板在正常范围内，不影响下一周期T-DM1的使用。
专家简介
王殊 教授
北京大学人民医院乳腺中心主任、医学博士
2006年美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
2007年美国UMASS肿瘤中心博士后
中国医师协会乳腺疾病专业委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCSG）委员
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委
中国老年肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委
中华预防医学会乳腺学组委员
《中华乳腺病杂志》编委，《ANNALS OF ONCOLOGY》中文版乳腺专刊编委
专家简介
王涛 教授
医学博士 主任医师 副教授 硕士研究生导师
解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区 负责人
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
CSCO乳腺疾病专家委员会委员
北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委