ARNI开启心衰治疗“全欣E代”
*仅供医学专业人士阅读参考
增强NPS同时抑制RAAS！ARNI双管齐下助力心衰治疗。
2021年1月21日，“全欣E代”专家研讨会于重庆召开。本场大会主席由重庆医科大学附属第三医院司良毅教授担任，并邀请重庆医科大学附属第一医院常静教授以及陆军特色医学中心大坪医院张晔教授，分别围绕沙库巴曲缬沙坦的降压机制以及心梗后心衰患者的治疗药物展开了精彩的演讲。
利钠肽系统：被忽略的降压治疗新靶点
1981年，de Bold等发表研究指出，心房心肌提取物有利钠作用，提示心脏有内分泌功能。而这种提取物为心房分泌的一种多肽，即心房利钠肽（ANP）。而后续，研究人员又依次发现了B型利钠肽（BNP）和C型利钠肽（CNP），并将这三种物质统称为利钠肽（NP）。
NP作用包括舒张血管、降低血压、抑制交感神经活性、降低醛固酮水平、利钠、利尿、抑制心脏纤维化以及肥大。而NP能够被脑啡肽酶（NEP）分解。因此，人们开始考虑：是否可以通过阻断NEP而增强NP的作用，以达到降低血压的目的呢？
常静教授表示，后续的研究证明了这一事实，而NP主要可以通过三种机制——肾性机制、血管机制、神经内分泌机制发挥降压作用。
图1 NP作用机制
在肾性机制中，NP可以通过调控肾小管-肾小球的反馈作用，如扩张入球小动脉、收缩出球小动脉、增高肾小球毛细血管压，以提高肾小球滤过率（GFR），并扩张肾系膜细胞，增加肾小球有效滤过面积。同时还可通过抑制血管加压素的释放，以及抑制其与集合管的V2受体结合抑制肾脏对水的重吸收。
在血管机制中，NP可与自身受体结合，升高环磷酸鸟苷（cGMP），以增强一氧化氮-环磷酸鸟苷-蛋白激酶G（NO-cGMP-PKG）通路，进而促进血管平滑肌舒张，并作用于心肌细胞，抑制心脏重构。
在神经内分泌机制中，NP则可以抑制醛固酮和血管紧张素II的产生，同时抑制交感神经系统（SNS）。
不仅如此，常静教授介绍到，NP还对心脏、肾脏、血管等靶器官具有保护作用，提供更为全面的降压效果。但由于NP无法直接口服，而NEP又是分解NP的主要物质，因此临床开始尝试使用脑啡肽酶抑制（NEPi），并加用肾性-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂抵消NEPi的“副作用”，以最大程度地发挥NP的作用。
作为首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），沙库巴曲缬沙坦的诞生为临床带来了新的曙光。与传统药物抑制升压作用的机制相比，沙库巴曲缬沙坦主要通过增强降压作用的机制，增强利钠肽系统（NPS），以达到全面多机制降压的目的，且目前已具有充分的降压疗效证据链。
而沙库巴曲缬沙坦不仅是高血压患者的福音，也为心梗后心衰患者带来了获益。
欣启新生：逆转心梗后心衰患者心脏重构
心梗后凋亡及坏死的心肌细胞引起免疫损伤，触发严重的炎症反应，加重组织功能受损；同时，心梗后心排出量的降低还会引起神经内分泌系统激活，如反射性激活SNS、RAAS等，一系列病理生理改变加重心脏重构，最终导致心衰。
其中，心脏重构是心梗后发展为心衰的重要病理基础。有研究显示，心脏重构越严重，患者死亡或心衰住院风险越高。
除了RAAS和SNS，张晔教授强调道，利钠肽系统在心衰心脏重构中也发挥着重要作用。
而沙库巴曲缬沙坦具有独特的双重机制，可在通过代谢产物LBQ657抑制NEP、增强NPS的同时，通过缬沙坦阻断AT1受体、抑制RAAS。
图2 沙库巴曲缬沙坦作用机制
2019年欧洲心脏病学学会科学年会（ESC2020）上，EVALUATE-HF 研究结果公布，并发表于JAMA杂志。
该研究结果发现，基线至3个月，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦显著改善左室舒张末期容积指数（LVEDVi）、左室收缩末期容积指数（LVESVi）、左心房容积指数（LAVi）与二尖瓣E/e’等心脏重构重要指标，进一步改善了左室结构和左室功能。
同时发布的PROVE-HF 研究结果也显示，基线至6个月/12个月，沙库巴曲缬沙坦持续显著改善左室射血分数（LVEF）、LVEDVi、LVESVi等心脏重构重要指标。
此外，沙库巴曲缬沙坦不仅能够逆转心脏重构，PARADIGM-HF研究亚组分析证实该药物还具有显著且良好的冠脉保护作用，其结果显示，与ACEI相比，沙库巴曲缬沙坦降低主要终点风险20%、广泛的复合终点风险17%、冠脉复合终点风险17%。
张晔教授表示，基于以上多项循证证据的证实，目前沙库巴曲缬沙坦已经获得多个国内外指南的Ⅰ类推荐，而欧洲最新心衰专家共识更是建议：沙库巴曲缬沙坦可替代血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（ARB）作为心衰起始治疗。
讨论环节
随后讨论环节中，重医附一院第一分院邓颖教授、重庆市中医院何德英教授、重庆医科大学附属第二医院凌智瑜教授、重庆医科大学附属第一医院张晓刚教授、陆军特色医学中心大坪医院孙芳教授、重庆市中医院汪平教授、南岸区人民医院王文教授等专家，共同围绕血压能耐受以及血压较低的患者的滴定剂量、ARNI在未进展到心衰但已发生心脏结构变化（如左室肥厚，左房左室增大）的心梗患者以及高血压（特别具有高血压合并左室肥厚等高危因素）患者中的使用等话题进行了深入探讨与交流。
专家们一致表示，非常期待ARNI在中国的高血压适应症获批，以为更多高血压患者提供帮助。