止痛伤肾：肾病患者该如何选择镇痛药？

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本期文献解读专家

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雷洋洋

天津中医药大学第一附属医院 

本期导读

疼痛是慢性肾脏病（CKD）患者常见的症状之一，但对于CKD患者而言，可选择的安全性良好的镇痛药物较少。既往研究报道非甾体类抗炎药（NSAIDs）存在肾毒性，而滥用阿片类药物会导致患者发生阿片类物质使用障碍。因此，CKD患者究竟应该选择何种镇痛药仍然存在争议。该研究旨在通过分析慢性肾功能不全队列（CRIC）研究，进一步明确阿片类药物与NSAIDs对无需肾脏替代治疗的CKD患者临床结局的影响。

研究方法

对CRIC研究中美国 7个中心共3,939例无需肾脏替代治疗（KRT）的CKD患者病例进行分析，纳入标准为年龄21-74岁，eGFR20-70mL/min/1.73m²。

收集患者过去30天的镇痛药使用情况，并将患者分为阿片类药物组、NSAIDs组、其他药物组（非阿片类药物&非NSAIDs）和阿片类药物&NSAIDs 4组。

研究终点涉及4个方面：需要KRT的肾衰竭、肾衰竭复合终点（需要KRT且eGFR较基线下降50%）、肾衰竭前死亡，以及每年2次随访期间的肾衰竭前住院次数。

采用边际结构模型分析依时暴露于阿片类药物和NSAIDs与4项研究终点之间的相关性。控制的依时协变量有年龄、饮酒、合并症、GFR、尿蛋白/肌酐比值（UPCR） 等。

采用人口统计学变量和肾脏结局的关键预测因素进行分层分析：基线年龄（<65岁和≥65岁）、性别、种族（非黑人和黑人）、是否伴有糖尿病、eGFR（≤45 vs. >45 mL/min/1.73 m²）以及UPCR。

研究结果

基线时分别有391（9.9%）和612例（15.5%）患者使用阿片类药物和NSAIDs，NSAIDs的使用频率大于预期。中位随访6.84年，患者因肾衰竭伴KRT或肾衰竭前死亡就医共24,838次，因肾衰竭复合终点（需要KRT且eGFR较基线下降50%）就医共24,552次。

NSAIDs与4种肾脏不良结局风险的相关性低于阿片类药物

不同镇痛用药的肾脏不良结局粗发生率详见表1。

表1：使用阿片类药物和NSAIDs患者的肾脏不良结局粗发生率（每100人年）

注：肾衰竭前死亡的就诊总次数为24838次，需KRT的肾衰竭和肾衰竭前住院的总次数为20899次，肾衰竭复合终点的总就诊次数为20613次。

在全队列中，与不使用阿片类药物相比，依时暴露于阿片类药物与肾衰竭复合终点（HR 1.4，95%CI 1.2-1.7），需要KRT的肾衰竭（HR 1.4，95%CI 1.1-1.7），肾衰竭前死亡（HR 1.5，95%CI 1.2-2.0）和住院风险（RR 1.7，95%CI 1.6-1.9）均显著相关。

与不使用NSAIDs相比，依时暴露于NSAIDs与肾衰竭复合终点（HR 1.2，95%CI 1.0-1.5）和肾衰竭前住院（RR 1.1，95%CI 1.0-1.3）呈中度相关，但与需要KRT的肾衰竭和肾衰竭前死亡无关（表2）。

在子队列中（既往使用过其他药物或曲马多的患者中），阿片类药物使用与4种肾脏不良结局风险的相关性与全队列结果类似，而使用NSAIDs与4种临床肾脏不良结局风险的相关性并不显著。

表2：全队列和子队列中依时暴露于阿片类药物和NSAIDs与4项临床终点之间的相关性

注：其他镇痛药指非阿片类&非NSAIDs；a：HR不包括住院（住院使用的是RR）；b：需KRT且eGFR较基线下降50%的肾衰竭

黑人使用NSAIDs的肾脏不良结局风险显著增高

黑人相对于非黑人种族，依时暴露于NSAIDs与肾衰竭复合终点的相关性显著增高（HR：1.31 [95％CI 1.01-1.69] vs. 0.83 [95％CI 0.64-1.09]；P = 0.02）。（图1）

女性和eGFR≤45 mL/min/1.73m² 患者使用NSAIDs可能对肾脏结局有益

男性相比于女性，肾衰竭复合终点的风险更高（HR：1.21[95%CI 0.91-1.61] vs. 0.63[95%CI 0.45-0.88]；P=0.004）。eGFR较低（≤45 mL/min/1.73m²）的亚组相比于eGFR较高（>45  mL/min/1.73 m²）的亚组，肾衰竭复合终点的风险更低（HR：0.77 [95%CI 0.56-1.0] vs. 1.38 [95%CI 0.89-2.14]；P=0.02）。（图1）

图1：使用NSAIDs vs. 不使用NSAIDs患者的校正肾衰竭复合终点风险

讨论

这是第一篇对比NSAIDs与阿片类药物在CKD中相对危害的研究。该研究结果表明，在CKD患者疼痛管理中使用阿片类药物比使用NSAIDs的危害更大，使用阿片类药物患者的死亡与肾脏不良事件风险显著增加。使用NSAIDs的不良事件似乎在各亚组中不太一致，但总体至少是中性的，甚至可能是有益的。

内容来源：Zhan M, Doerfler RM, Xie D, et al. Association of Opioids and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs With Outcomes in CKD: Findings From the CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) Study[J]. Am J Kidney Dis, 2020.