eLife：张旭/鲍岚团队合作揭示导致中国儿童智力障碍的新基因突变

智力障碍，是指智力明显低于平均水平（通常智商<70）并伴有两种以上的适应性行为障碍。其致病因素既包括基因异常的先天因素，也可能是发育过程中环境因素造成的后天障碍。然而，先天的基因异常导致不同智力障碍病人的机制并不相同，而只有详细的功能学研究才能阐述并证明相关基因突变在引起智力障碍病症中的作用和机制。

mRNA的5端非翻译区（5'-UTR）是核糖体43s亚基在翻译起始阶段结合和扫描的结构区域，与mRNA的翻译效率相关，而现有智力障碍疾病的研究往往偏向于基因编码区的遗传变异，非编码区的致病性研究仅有少数报道。研究团队的前期工作发现成纤维细胞生长因子13（FGF13）是一种微管稳定蛋白，调节神经元轴突分支、神经元的迁移和皮层的发育，FGF13敲除小鼠的学习和记忆能力显著下降。然而，在智力障碍病人中FGF13的基因突变在调节大脑和智力发育中的作用和机制仍不清楚。

近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）鲍岚研究组与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）张旭研究组合作，在 eLife 期刊在线发表了题为：5'-UTR SNP of FGF13 causes translational defect and intellectual disability 的研究论文。

该研究发现了中国汉族智力障碍儿童中成纤维细胞生长因子13（FGF13）基因一个新的致病突变，并揭示了其作用机制。

研究团队首先收集了100名中国汉族严重智力障碍儿童（智商<40）的血液样品，通过基因组测序发现在三位男性患者中FGF13基因的5'-UTR区域存在一个C>G的单核苷酸多态性位点（SNP），该位点在普通人群中的频率很低（约0.2%），进一步的捕获测序和全基因组测序并未在三位患者中发现其他智力障碍相关突变。

为了验证这一突变位点的功能，研究团队构建了携带该5'-UTR突变的FGF13表达质粒，在HEK293细胞表达时发现该突变导致FGF13蛋白质翻译下降而不影响其mRNA的水平。通过对病人尿道上皮细胞诱导成的多能干细胞进行分析，同样发现病人内源的FGF13蛋白质翻译下降。进一步将病人诱导的多能干细胞分化成神经元，发现该点突变降低神经元极化能力并使轴突分支增多。这些研究表明，FGF13基因的5'-UTR突变在细胞模型中存在致病性。

为了探索该5'-UTR突变在整体水平的作用，研究团队构建了携带该突变的小鼠模型，同样发现该突变导致FGF13蛋白质翻译下降而不影响其转录过程，并且突变小鼠在发育过程中神经元轴突分支增加、皮层神经元迁移迟滞和轴突投射复杂性增加、皮层和海马脑区的树突棘密度下降。成年的突变小鼠表现出空间和关联性学习记忆能力的下降和一定的情绪障碍。

进一步的研究还表明，该点突变通过降低mRNA与多聚嘧啶结合蛋白2的结合能力，从而降低其被招募到核糖体和翻译机器，降低FGF13的蛋白质翻译。增加mRNA的结合能力可以挽救FGF13蛋白质的翻译下降和神经元形态的异常。综上所述，该研究揭示了中国汉族智力障碍儿童中新发现的FGF13基因SNP对认知功能的影响及其机制，对临床上智力障碍疾病的早期筛查提供了新的致病位点。

FGF13基因的5'-UTR SNP引起蛋白质翻译缺陷和智力障碍。在智力障碍病人中发现了C>G的FGF13 SNP，该突变减弱了PTBP2蛋白与5'-UTR的结合，从而降低了mRNA被招募到核糖体和翻译机器，导致FGF13蛋白合成降低，进而引起大脑发育过程中神经元迁移迟滞、轴突分支增加和投射异常，并在病人和小鼠模型中表现出认知能力的下降。

该研究由张旭研究员和鲍岚研究员指导，潘星宇博士和赵敬荣博士为该论文的共同第一作者，同时徐汇中心医院的周志英医生等、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心的仇子龙研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的李劲松研究员、惠静毅研究员、中国科学院计算生物学研究所的王泽峰研究员等人也做出了贡献。该研究还得到了北京大学于翔研究员、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心吴立刚研究员和程红研究员、上海市内分泌代谢病临床中心曹亚男研究员的帮助。该工作得到国家自然科学基金、上海市科学技术委员会、中国科学院B类先导项目、前沿科学重点研究项目等项目的资助。

论文链接：

https://elifesciences.org/articles/63021