延寿药变折寿药，“神药”二甲双胍竟不利于长寿？
@海参
复旦药学院
抗衰老先锋研究媛
夏眠动物
二甲双胍摊上事儿了？
在很多人眼中，二甲双胍就是典型的别人家的孩子，成绩第一（处方量TOP1），琴棋书画样样精通（科研领域无往不利），还几乎不用操心（价廉又安全）。
然而就在几天前，来自莱布尼兹老龄化研究所(FLI)的研究人员发现：在生命晚期采用二甲双胍治疗反而会加重衰老相关的线粒体功能障碍，从而限制细胞存活并缩短寿命[1]。
这对很多抗衰老激进派，尤其是沉迷自我用药的中老年群体来说，无疑是一大打击。
二甲双胍，还能吃么？😨
01
这则研究看似颠覆常识，实则有迹可循，当大众对二甲双胍的印象还停留在“神药”的时候，不少研究已经提出了质疑：
👉对于果蝇，二甲双胍不仅不能延长其寿命，反而具有毒性[2]；
👉对于小鼠，二甲双胍仅在一个品系上取得了惊人效果，还有一些阴性结果被选择性忽视[3]；
👉对于多数曾取得阳性结果的实验动物，如果实验体的年龄翻上一番，将面临无效[4-5]甚至毒性过大[6-7]的风险。
今天要介绍的这项研究其实也是在延续前人的工作，试图弄清“时灵时不灵”的二甲双胍背后藏着怎样的机制。
研究人员首先以线虫为例，向我们展示了“吃错药”的后果：
同一剂量，同一实验条件下，刚成年就用药的线虫（相当于青年）比成年十天后才用药的线虫（相当于老年）活得更久，它们之间的寿命最高可相差一倍。
是年轻线虫的可塑性特别高吗？应该说是老年线虫太脆弱了。实验中发现，无论是50mM的常用剂量还是10mM的最低有效剂量，老年线虫都不耐受，大部分老年线虫在接触药物后24小时内死亡，而且二甲双胍的剂量越大，线虫的寿命越短。
研究得到的结论也与近年来在小鼠和人类中进行的描述性研究一致，即晚年服用二甲双胍对适应能力、运动能力和认知能力的影响是负面的[8-9]。
02
好好的延寿药竟然成了折寿药？这究竟是怎么一回事？
从现有的机制来看，二甲双胍抗衰老的基础在于它能够抑制线粒体电子传递链复合物Ⅰ，从而降低细胞内ATP的产生。但衰老过程本身就伴有线粒体功能障碍，此时仍然采用二甲双胍这样的呼吸链抑制剂或许并不合适。因此研究人员猜想，线粒体损伤或许就是导致二甲双胍具有年龄差异的主要原因。
在后续的试验中他们也发现，肠道微生物与AMPK都不能介导二甲双胍的晚期毒性，但当线粒体功能被破坏后，线虫与人原代细胞均更容易受二甲双胍毒性的影响，从而缩短了动物寿命和细胞生存时间。
对于老年人来说，线粒体生物发生和质量控制方面本来就存在缺陷，服用二甲双胍引起的电子传递受阻加剧了线粒体功能障碍；另一方面，线粒体损伤的积累也导致细胞无法积极地对二甲双胍作出响应，ATP被耗尽，形成恶性循环。
因此年龄不是关键，线粒体功能障碍和其导致的ATP耗竭才是二甲双胍产生毒性的根本原因。
03
有些人可能会疑惑，很多老年糖尿病人都在吃二甲双胍，他们怎么没有出现不耐受？甚至来说还有比较确切的延寿作用，毕竟一项18万人的统计学研究告诉我们，吃二甲双胍的糖尿病人比非糖尿病人活得还长……
为了解答这个疑问，研究人员选择了与Ⅱ型糖尿病表型相似的daf-2（e1370）突变体线虫进行了实验。有趣的是，这些突变体的ATP水平仿佛被按下了暂停键，衰老和二甲双胍治疗都不能对它们产生负面影响，甚至在有些实验中，它们在生命晚期合成ATP的能力还有所增强[10]。
研究人员还确定了，这种在生命晚期维持ATP合成的能力，以及相应的二甲双胍抗性不是所有长寿突变体的共同特征，仅限于胰岛素受体缺陷的动物。因此对糖尿病人来说，对胰岛素受体信号的抑制作用可能反而提供了保护。
先别想着赶紧去得个糖尿病，研究人员也说了，daf-2（e1370）动物对二甲双胍的抵抗力不是无限的，说明胰岛素受体不是诱导晚期二甲双胍毒性的必要条件。虽然机制还有待阐明，他们猜测daf-2（e1370）突变体对二甲双胍的抗逆性可能取决于DAF-16/FOXO调控的晚期ATP合成。
04
如果要根据文章信息给二甲双胍延寿的不靠谱程度排个序，糖代谢正常的中老年人无疑最不应该擅自用药，然而他们恰恰也是最需要抗衰老的群体。一直关注二甲双胍的读者们也知道，针对健康人进行的临床实验（TAME）估计只差临门一脚了。这种情况下有个实验告诉我们老年人不能吃，真的不是开玩笑吗？
好在研究没有到此结束，而是给出了两种补救方案：
1
补充ATP
ATP耗竭是二甲双胍引发细胞衰老的主要原因，那么补充ATP能不能有所挽回呢？
口服ATP补充剂的生物利用度不足，因此研究人员选择在体外培养的人成纤维细胞中添加ATP，他们发现二甲双胍诱导的细胞死亡、ATP耗竭和膜电位丧失均有所减轻。
2
联用雷帕霉素
TOR抑制剂雷帕霉素是一种已知的，能够在线粒体功能障碍条件下稳定ATP含量的干预措施。在体外，雷帕霉素预处理减弱了二甲双胍对细胞的毒性；在体内二甲双胍与雷帕霉素联用能够显著减轻，但不能完全逆转二甲双胍对老年线虫的毒性。
虽然两种方法从可行性的角度考虑都不怎么现实（补充ATP过于低效，而雷帕霉素是处方药），但它们“稳定线粒体，提升ATP含量”的策略是一致的，不少研究中没有尝试，但功能类似的物质/手段或许也会有同样的效果。
看来，抗衰老领域进行联合用药已经迫在眉睫。鉴于二甲双胍的影响范围如此之广，笔者想说，这一把冷水，泼得够及时。
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参考文献
[1] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/863357v1.full-text
[2] Slack C, Foley A, Partridge L. Activation of AMPK by the putative dietary restriction mimetic metformin is insufficient to extend lifespan in Drosophila. PLoS One. 2012;7(10):e47699.
[3] Strong R, Miller RA, Antebi A, Astle CM, Bogue M, Denzel MS, et al. Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an α-glucosidase inhibitor or a Nrf2-inducer. Aging Cell. 2016 Oct;15(5):872–84.
[4] Alfaras, I., Mitchell, S.J., Mora, H., Lugo, D.R., Warren, A., Navas-Enamorado, I., Hoffmann, V., Hine, C., Mitchell, J.R., Le Couteur, D.G., et al. (2017). Health benefits of late-onset metformin treatment every other week in mice. NPJ Aging Mech Dis 3, 16.
[5] Anisimov, V.N., Berstein, L.M., Popovich, I.G., Zabezhinski, M.A., Egormin, P.A., Piskunova, T.S., Semenchenko, A.V., Tyndyk, M.L., Yurova, M.N., Kovalenko, I.G., et al. (2011). If started early in life, metformin treatment increases life span and postpones tumors in female SHR mice. Aging 3, 148–157.
[6] Cabreiro, F., Au, C., Leung, K.Y., Vergara-Irigaray, N., Cocheme, H.M., Noori, T., Weinkove, D., Schuster, E., Greene, N.D., and Gems, D. (2013). Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell 153, 228–239.
[7] Thangthaeng, N., Rutledge, M., Wong, J.M., Vann, P.H., Forster, M.J., and Sumien, N. (2017). Metformin Impairs Spatial Memory and Visual Acuity in Old Male Mice. Aging Dis 8, 17–30.
[8] Konopka, A.R., Laurin, J.L., Schoenberg, H.M., Reid, J.J., Castor, W.M., Wolff, C.A., Musci, R.V., Safairad, O.D., Linden, M.A., Biela, L.M., et al. (2019). Metformin inhibits mitochondrial adaptations to aerobic exercise training in older adults. Aging Cell 18, e12880.
[9] Thangthaeng, N., Rutledge, M., Wong, J.M., Vann, P.H., Forster, M.J., and Sumien, N. (2017). Metformin Impairs Spatial Memory and Visual Acuity in Old Male Mice. Aging Dis 8, 17–30.
[10] Palikaras, K., Lionaki, E., and Tavernarakis, N. (2015). Coordination of mitophagy and mitochondrial biogenesis during ageing in C. elegans. Nature 521, 525–528.
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