虽然自古以来人们就知道肝脏具有惊人的再生能力，但是负责维持和补充肝脏的细胞却一直是个谜。如今，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员鉴定出负责肝脏维护和再生的细胞，同时也精确地指出了它们在肝脏中的位置。这些发现可能帮助科学家们回答有关肝脏维护、肝脏损伤（如脂肪肝或酒精性肝病）和肝癌的重要问题。相关研究结果发表在2021年2月26日的Science期刊上，论文标题为“Liver homeostasis is maintained by midlobular zone 2 hepatocytes”。论文通讯作者为德克萨斯大学西南医学中心儿童研究所副教授Hao Zhu博士。
肝脏执行重要的功能，包括化学解毒、血液蛋白的产生、胆汁排泄和能量代谢调节。从结构上看，肝脏由称为肝小叶（liver lobule）的组织单位组成，横切面类似蜂窝。各个肝小叶组织成同心区，肝实质细胞（hepatocyte，简称肝细胞）作为主要的肝细胞类型在其中执行各种功能。在过去的10年里，人们一直在争论，究竟是整个肝小叶中的所有肝细胞还是某个肝细胞亚群或干细胞负责新细胞的产生。由于缺乏区分和比较肝脏不同区域中不同类型肝细胞功能的标志物，以前确定对肝脏再生负有最大责任的细胞的努力受到了阻碍。在这项新的研究中，Zhu实验室通过比较整个肝脏中标记肝细胞的基因来解决这个问题。利用这种方法，他们确定了仅由特定肝细胞亚群开启的基因，然后将这些基因作为标志物来区分不同肝细胞亚群的身份和功能。Zhu及其研究团队培育出11种新的小鼠品系，每种品系都携带了一个特定肝细胞亚群的标志物。与之前建立的三种小鼠品系一起，他们观察了这些经过标记的肝细胞亚群是如何随着时间的推移发生增殖或消失的，以及哪些细胞亚群负责损伤后的肝脏再生。这些实验使得他们能够直接比较不同的肝细胞亚群如何负责肝脏维护和再生。Zhu实验室成员发现，第2区的细胞产生的新的肝细胞填充了肝小叶的所有三个区域（第1区、第2区和第3区），而第1区和第3区的细胞则消失了。这些出乎意料的观察结果表明,不存在负责维护肝脏的罕见干细胞群体，相反，在肝脏的一个特定区域内，有一组常见的成熟肝细胞定期分裂，产生整个肝脏中的新的肝细胞。Zhu实验室还将小鼠暴露在模拟常见肝脏损伤形式的化学物中，显示第2区的细胞最能逃避死亡、再生肝细胞和维持肝脏功能。Zhu说，“在人类中，第1区和第3区的细胞最常受到酒精、对乙酰氨基酚和病毒性肝炎的损伤。因此，可以理解的是，第2区的细胞不会受到影响肝小叶两端的毒性损伤，它们将处于肝脏再生的首要位置。然而，还需要开展更多的研究来了解人类肝脏中的不同细胞类型。”为了更多了解第2区的肝细胞用于再生肝脏功能的机制，Zhu实验室的成员进行了基因筛选，寻找对生长和再生重要的基因。他们发现了一个称为IGFBP2-mTOR-CCND1轴的通路，该通路在第2区很活跃，但在第1区和第3区则不那么活跃。当他们从小鼠身上剔除该通路的成分时，第2区的细胞不再产生新的肝细胞，从而确立了这是导致第2区的细胞再生能力的机制。Zhu说，“将第2区的肝细胞确定为再生性细胞群体，回答了一些关于肝脏生物学的基本问题，并可能对肝脏疾病产生重要影响。此外，我们构建的研究不同类型肝细胞的工具可用于研究不同细胞如何应对肝脏损伤或导致肝癌的基因变化。”
文章来源：
https://science.sciencemag.org/content/371/6532/eabb1625
