全能维D竟“翻车”？！护肾不给力？

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长期以来，维D以调节钙磷吸收、促进骨骼健康被大家熟知，因此也被称为“抗佝偻病维他命”。近年来，越来越多的动物实验和人群流行病学证据发现，维D可能对降低神经退行性疾病和精神疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、2型糖尿病和心血管疾病等慢性疾病以及肾脏疾病的发生风险发挥积极作用，成为抵御多种疾病的“全能选手”。然而，这些证据尚未被最具说服力的随机对照试验完全证实，维D的实力能否真正与“全才”的称号相匹配仍然有待考量。今天，极养君来给大家深挖一下维D与肾脏健康之间的关联。

「极养®视界」科普实验室 原创出品

授权方可转载

文章｜Haoran PHD  Lei Mao MS

校稿｜Haoran PHD   编审｜Xinyin PHD

编辑｜Jiaqi Xu BS, RD  设计｜Fay

阅读信息 📖

难度：★★☆☆☆  类型：机理  字数：3464

文章纲要

  • 维D与各类疾病的关联一览

  • 临床前沿：维D不能维护糖尿病前期患者的肾脏健康？

  • 极养君点评

  • 极养视点

01

维D与各类疾病的关联一览

切入正题之前，让我们先来看看维D的“全能“表现吧！
※ 注：+表示存在益处；-表示证据不充分，无明确结论；o表示无明显益处；/表示无数据；1表示特别是或仅在血清25（OH）D浓度<25 nmol/L（10 ng/mL）的患者中存在益处；2表示结果主要是基于儿童的研究；3表示结果主要是基于成人的研究；4表示结果主要是基于老年人的研究。RCT= Randomized Clinical Trial，随机临床试验。

尽管

观察性研究显示

维D与多种疾病相关，

但是，

临床证据少得可怜……

02

临床前沿

维D不能维护糖尿病前期患者的肾脏健康？

观察性研究表明，维D可能会降低患2型糖尿病的风险。然而，缺乏来自长期试验的数据。维D和2型糖尿病（D2d）研究是一项随机临床试验（2013年-2021年，https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01942694），旨在检查补充维D与2型糖尿病高危人群的糖尿病发展之间是否存在因果关系。2019年，基于该研究的数据发表于著名医学期刊《The New England Journal of Medicine》上，结果显示：在未选择维D不足的2型糖尿病高危人群中，每天补充4000 IU的维生素D3并未显着降低糖尿病风险[10]。
D2d临床数据“再出发”
近期，来自于斯坦福大学医学院的Sun H. Kim及其同事对维D和2型糖尿病（D2d）研究进行了二次分析，以评估补充维D对患有糖尿病前期患者肾脏健康的影响。结果发现，每天补充4000IU维D3对糖尿病前期人群的肾脏健康没有显著影响。该研究成果于2021年8月6日发表在美国肾病学会期刊《American Society of Nephrology》上[9]。
研究设计
该研究采用多中心双盲随机对照设计，将2423名超重/肥胖且处于糖尿病前期的成年人随机分为干预组和对照组，分别给予维D3 4000IU/天和安慰剂，中位干预时间为2.9年。肾脏健康的主要结局指标包括两个：
❶ 收集基线资料后连续两次的随访中全球预后改善（KDIGO）风险评分（低、中、高、非常高）的进展情况；
❷ 肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白肌酐比（UACR）的平均变化。
核心发现
  • 补充维D未显著影响KDIGO风险评分的进展。
  • 补充维D对eGFR无显著影响。
  • 补充维D对UACR未产生显著影响。
居然没有影响，
那还要维D做甚？
极养君点评
很显然，鉴于评估维D临床功效的数据缺乏，D2d 研究是独一无二的，这是迄今为止规模最大的维D糖尿病预防试验，其所提供的临床指导意义自然不容小觑。因此，极养君想在深入探讨一下自己的一些拙见：
临床设计及二次分析评估
  • 当前分析保留了原初D2d实验的优势，包括使用检测25(OH)D的标准方法，使用最新的美国糖尿病协会 (ADA) 血糖标准来定义糖尿病前期，并每年确定肾功能。
  • 此项基于D2d研究的分析，提供了2型糖尿病高风险人群中肾功能障碍的患病率和发病率。值得一提的是，我们都知道临床试验的涉及人群数量及种类比较有限，其发现无法直接推广到一般人群，但是，正是这些发现才让我们距离“本质”越来越近。
  • 很少有研究报告在糖尿病前期人群中发生肾病的情况，当前的分析提供了关于糖尿病前期肾功能自然进展的重要信息。
  • 局限性：
    ❖ 尽管在分析计划中预先指定了肾脏结局，但该试验并非针对肾脏结局而设计，并且参与者未被选择为“肾病风险特别高”。
    ❖ 此外，试验持续时间相对较短，维生素D组和安慰剂组均未显示肾脏参数有临床意义的进展。尽管维生素D组和安慰剂组平衡良好，但肾脏指数和肾素-血管紧张素系统抑制剂的使用也存在一些基线差异，这可能使维生素D和安慰剂之间的比较产生变化。
    ❖ 最后，参与者不是根据维生素D状态选择的，因此，根据当前的建议，该队列将被视为具有足够的维生素D状态。
与另一大型临床试验“遥相呼应”
尽管观察性研究报告了低循环25(OH)D浓度与肾脏疾病之间的关联 ，但很少有临床试验测试补充维生素D对肾脏结果的影响。2019年，预防和治疗糖尿病肾病的维生素D和 Omega-3试验（Vitamin D and Omega-3 Trial to Prevent and Treat Diabetic Kidney Disease，VITAL-DKD；2010年-2019年；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01684722）的研究报告称，与安慰剂相比，补充 2000 IU/d的维生素D3对eGFR或已确诊糖尿病的老年人5岁时的UACR并无显著影响[11]。这一结果与当前的发现相似。
为何维D没有显示出我们期待的肾脏保护效果呢？
该研究的第一作者Kim 博士补充说，“维D补充剂很受欢迎，但如果所研究的人群不缺乏维生素 D，维D补充剂的临床试验就很难显示出益处，因为大多数研究人群具有足够的血液维D水平和正常的肾功能。因此，维D对血液中维D水平低和/或肾功能下降的人的益处可能会更大[12]。” 
是否要对维D失去信心呢？
答案显然是：No。在VITAL-DKD和D2d的研究中，大多数参与者肾功能正常和足够的循环25(OH)D 浓度，这一点很有可能是“维D效果不甚显著”的关键所在。然而，有趣的是，亚组分析过程中，意外的惊喜来了😊：
  • 在这两项大型临床研究中，对于25(OH)D较低者的亚组分析似乎支持维生素D干预。
  • 此外，在基线时未服用维生素D的亚组中，与安慰剂相比，随机分配到维生素D的患者的UACR有降低的趋势。
因此，鉴于此方向的分析似乎让维D在保护肾脏健康的路上“置之死地而后生“，让我们期待后面更加细致的临床设计和分析。除了肾脏健康之外，维D的其它潜在保护功能也不能忽视，比如呼吸道健康，相信后续的临床研究会给我们对维D的了解会越来越透彻！！

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极养视点

  • 维D的“全能”多基于观察性研究，临床支持非常有限；

  • D2d研究的二次分析并未发现每天补充4000IU维D3对糖尿病前期人群的肾脏保护作用；该结果与之前的VITAL-DKD研究结果一致。

  • 在 VITAL-DKD 和D2d的研究中，“维D的效果不甚显著”可能“事出有因”，那就是，大多数参与者肾功能正常和足够的循环25(OH)D 浓度；然而，进一步的亚组分析（❶25(OH)D 较低者的亚组分析；❷基线时未服用维生素 D 的亚组分析）似乎又让维D的护肾作用显现了出来。

  • 为了更加清晰地了解”全能”维D的保护功能，更多更加严谨的临床研究是势在必行，因为，单纯的机理分析、动物研究、观察性研究是绝对不够的……

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参考文献

[1] Latic N, Erben RG. Vitamin D and Cardiovascular Disease, with Emphasis on Hypertension, Atherosclerosis, and Heart Failure. Int J Mol Sci 2020;21(18).

[2] Al Mheid I, Quyyumi AA. Vitamin D and Cardiovascular Disease: Controversy Unresolved. J Am Coll Cardiol 2017;70(1):89-100.

[3] Barbarawi M, Kheiri B, Zayed Y, et al. Vitamin D Supplementation and Cardiovascular Disease Risks in More Than 83000 Individuals in 21 Randomized Clinical Trials: A Meta-analysis. JAMA Cardiol 2019;4(8):765-76. doi: 10.1001/jamacardio.2019.1870

[4] Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2019;380(1):33-44.

[5] Latic N, Erben RG. Vitamin D and Cardiovascular Disease, with Emphasis on Hypertension, Atherosclerosis, and Heart Failure. Int J Mol Sci 2020;21(18).

[6] Pittas AG, Dawson-Hughes B, Sheehan P, et al. Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019;381(6):520-30.

[7] Mohammadi S, Hajhashemy Z, Saneei P. Serum vitamin D levels in relation to type-2 diabetes and prediabetes in adults: a systematic review and dose-response meta-analysis of epidemiologic studies. Crit Rev Food Sci Nutr 2021:1-21.

[8] Franca Gois PH, Wolley M, Ranganathan D, et al. Vitamin D Deficiency in Chronic Kidney Disease: Recent Evidence and Controversies. Int J Environ Res Public Health 2018;15(8).

[9] Kim SH, Brodsky IG, Chatterjee R, et al. Effect of Vitamin D Supplementation on Kidney Function in Adults with Prediabetes: A Secondary Analysis of a Randomized Trial. Clin J Am Soc Nephrol 2021;16(8):1201-09.

[10] Pittas AG, et al. Vitamin D Supplementation and Prevention of Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 8;381(6):520-530. doi: 10.1056/NEJMoa1900906. Epub 2019 Jun 7.

[11] de Boer IH, et al. Effect of vitamin D and omega-3 fatty acid supplementation on kidney function in patients with type 2 diabetes: A randomized clinical trial. JAMA 322: 1899–1909, 2019.

[12] Do vitamin D supplements offer kidney-related benefits for individuals with high diabetes risk? https://www.sciencedaily.com/releases/2021/08/210806171913.htm

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