维多珠单抗还是抗-TNF？溃疡性结肠炎一线生物制剂的选择

Dr.X陪您读的第376篇文章

维多珠单抗还是抗-TNF药物？如何选择溃疡性结肠炎治疗的一线生物制剂

文献来源: Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2018 Feb-Apr; 32-33: 27-34

重要提示：本文作者为几位欧洲医生（法国、比利时、意大利），文中提到的药物适应症和用法用量信息仅供参考，不可直接用于指导治疗。药物适应症和用法用量信息，应遵循中国国家食品药品监督管理总局审批的药品说明书，或遵医嘱。

临床实践要点

• “头对头”随机对照试验的结果，对于UC一线生物制剂的选择具有重要的参考意义；

• 与维多珠单抗相比，抗-TNF药物积累了更多的治疗经验；

• 抗-TNF药物具有全身作用的模式，对于UC肠外表现的患者特别有意义。英夫利西单抗可以用于急性重症结肠炎的二线治疗；

• 维多珠单抗具有肠道选择性的作用模式，拥有吸引人的安全性优势；

• 维多珠单抗是老年、严重感染或机会性感染风险患者，以及肠外恶性肿瘤风险/病史的患者的首选。

未来的研究方向

• 更多不同生物制剂“头对头”试验的结果，将进一步提供选择UC一线生物制剂的直接比较证据；

• 有必要寻找生物标志物，以预测个体患者对不同治疗药物的反应；

• 必须在更大的队列中，评估不同机制生物制剂联合治疗的疗效和安全性；

• 维多珠单抗在肠外表现、肠道恶性肿瘤病史患者，以及妊娠和儿童等特殊情人群的作用，仍需要更多研究

一. 概 述

溃疡性结肠炎（UC）是一种高疾病负担的全球性疾病。

UC的特征在于起始于直肠的黏膜炎症，可以连续延伸至结肠的近端区段，通常表现为腹泻、便血，通过结肠镜检查和组织学检查确诊。

UC治疗和管理的目标，是诱导和维持无激素缓解，症状消失的同时达到内镜下黏膜愈合。

英夫利西单抗是第一种可用于UC治疗的抗-肿瘤坏死因子（抗-TNF）药物，通常用于中度至重度UC的治疗。

然而，之前未使用过生物制剂的患者，大约1/3对英夫利西单抗的原发性无效，并且随着时间的推移，几乎50%的患者会出现对英夫利西单抗的继发失效。

在过去的五年中，另外两种抗-TNF药物（阿达木单抗和戈利木单抗）以及一种抗-整合素药物（维多珠单抗）被批准用于UC的治疗，增加了UC的治疗选择（见下表）。

TNF-α是一种促炎细胞因子，在IBD的发病机制中起关键作用。抗-TNF药物可以中和体内的TNF-α，在全身起到免疫抑制作用。

相比之下，a4β7整合素是一种主要由胃肠道归巢T淋巴细胞表达的蛋白。

维多珠单抗特异性与a4β7整合素结合，抗炎作用具有肠道选择性，可以阻止a4b7整合素与消化道黏膜内皮细胞表面的MAdCAM-1（黏膜地址素细胞粘附分子-1）相互作用。

这篇文章关注的是中度至重度UC患者中，选择抗-TNF药物或维多珠单抗作为的一线生物制剂治疗的决策过程中，应该考虑的因素。

二. 选择抗-TNF药物和维多珠单抗考虑的因素

在选择UC治疗的一线生物制剂时，应考虑比较疗效、安全性、耐受性、患者状况、患者偏好和成本。

1. 比较疗效

(1) 随机对照试验（RCT）

最近，Bonovas等人评估了英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和维多珠单抗治疗中度至重度UC生物初治患者，诱导和维持治疗的相对疗效。

在这项随机对照试验（RCTs）的荟萃分析中，对于诱导治疗，不同抗-TNF药物和维多珠单抗与安慰剂的治疗比较，证明维多珠单抗和英夫利西单抗治疗效应最高（见下表）。

不同药物RCT之间研究设计的差异，限制了比较不同一线生物制剂维持治疗的效力。

然而，所有研究中生物制剂都表现出显著优于安慰剂的优势。

(2) 现实世界的实践经验（RWE）

美国VICTORY联盟对334名UC患者进行了倾向评分匹配分析，评估12个月的累积临床缓解率。

结果显示维多珠单抗在临床缓解（HR=1.54, 95％ CI: 1.08-2.18）和黏膜愈合（HR 1.73,95％ CI: 1.10-2.73）方面优于抗-TNF药物。

评 论

英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和维多利珠单抗，均对生物学初治的UC患者有效。得出关于抗-TNF药物和维多珠单抗疗效比较的确切结论，仍然是困难的。

大多数随机对照试验（RCT）是在一组特定患者中进行评估，可能并不足以反映真实的临床实践。

实际上，各种方法学问题都会影响疗效结果的解释，包括患者人群RCT之间的差异，研究设计和分析方法。

已披露的现实世界数据有限，与抗-TNF治疗相比，维多利珠单抗治疗UC的结果更为有利。

值得注意的是，通过数学模拟模型也暗示维多珠单抗（而不是抗-TNF药物）可能更适合作为中重度UC患者的一线生物制剂，患者生活质量更好。

但是，该模型的结果显示之前使用过抗-TNF治疗的患者，再使用维多珠单抗的效果降低。

而关于之前使用过维多珠单抗的患者再使用抗-TNF药物治疗效果，目前尚缺乏数据，未被考虑在内。

为了进一步揭示UC治疗中不同治疗方案的相对疗效，必须进行头对头试验。

编者注：首个中度至重度UC生物制剂治疗的“头对头”研究结果已经在2019年ECCO会议上公布，结果显示维多珠单抗在52周临床缓解率和黏膜愈合率方面显著优于阿达木单抗。

详情请见链接：ECCO 重磅丨维多珠单抗在首个溃疡性结肠炎生物制剂治疗头对头临床研究中临床缓解率优于阿达木单抗

2. 安全性和耐受性比较

(1) 随机对照试验（RCT）

迄今为止，评估抗-TNF药物和抗-整合素药物的安全性和耐受性的最全面的荟萃分析，纳入了49项RCT，总共14590名IBD患者。

与安慰剂相比，使用生物制剂治疗导致所有感染的风险，呈现中度增加（OR=1.19; 95％ CI: 1.10-1.29），机会性感染风险显著增加（OR=1.90, 95％ CI: 1.21-3.01），但不是增加严重感染的风险（OR=0.89, 95％ CI: 0.71-1.12）。

尽管在药物暴露和随访时间方面不足，但未关察到生物制剂增加恶性肿瘤的风险（OR =0.90, 95％ CI: 0.54-1.50）。

各个药物之间，以及抗-TNF药物和抗-整合素药物之间的间接比较，均未达到所分析的任何显著性差异。

另一项UC患者的荟萃分析显示，与安慰剂相比，使用英夫利西单抗和阿达木单抗的患者感染率更高，但维多珠单抗的感染率与安慰剂类似。

在唯一项使用生物制剂UC患者的单独数据比较研究显示，维持治疗期间维多珠单抗由于不良事件引起的停药，低于阿达木单抗。

(2) 现实世界的实践经验（RWE）

在美国VICTORY联盟倾向评分分析中，在872例IBD患者中比较了抗-TNF药物和维多珠单抗的安全性和耐受性的实际数据，其中UC患者334例。

结果显示接受维多珠单抗治疗的IBD患者中，严重感染率（OR=0.67, 95％ CI: 0.41-1.07）和严重不良事件发生率（OR=0.51, 95％ CI: 0.32-0.81），显著低于抗-TNF药物。这可能与抗-TNF常需要联合使用免疫抑制剂有关。

评 论

现有证据表明，当前所有治疗UC的生物制剂都是相对安全的。

抗-TNF药物会改变全身性免疫系统，而维多珠单抗得作用是肠道选择性的，因此抗-TNF药物比维多珠单抗更可能引起全身性副作用。

受限于RCT相对较短的随访时间，比较荟萃分析通常不足以分析药物引起的不良事件。

然而目前唯一的现实世界药物比较经验证实，维多珠单抗在安全性方面相对于抗-TNF药物的优势。

抗-TNF药物确实与严重感染、机会性感染和皮肤恶性黑色素瘤存在相关性。

抗-TNF药物还可以导致矛盾的免疫介导的炎性疾病，主要是皮肤病变（如银屑病），并且存在相当大的免疫原性风险，可能导致严重的输注反应和药物失效。

相反，在RCT和开放标签延伸研究的安全性数据证实，维多珠单抗不增加严重感染或机会性感染的风险。

此外，使用维多珠单抗治疗得患者，很少发生输注反应、肠道感染和自身免疫事件。并且迄今为止在维多珠单抗治疗的患者中，没有报道进行性多灶性白质脑病（PML）的病例。

但需要说明的是，目前抗-TNF药物的使用经验是最多。自15年前获得批准治疗UC以来，全球数百万人已接受抗-TNF药物的治疗，总体安全性显示出令人放心的结果。

相比而言，维多利珠单抗的长期和真实世界研究数据较为有限，未来有必要收集更多肠道不良事件和长期不良事件的信息。

3. 患者概况

患者状况的不同因素，影响UC患者使用抗-TNF药物和维多珠单抗之间的选择（见下图）。

(1) 肠外表现

在UC患者中，12-35％的患者存在肠外表现（EIM）。

IBD中最常见的EIM是关节炎和骨质疏松症，但也发生结节性红斑、银屑病、强直性脊柱炎、骶髂关节炎、口腔口疮性口炎、坏疽性脓皮病和原发性硬化性胆管炎（PSC）。

许多EIM与IBD具有相似的TNF-α相关发病机制，因此抗-TNF药物被认为可同时改善EIM。

最近的系统评价显示，抗-TNF药物是肌肉骨骼、皮肤和眼部EIM的有效替代治疗，并且可能对代谢性骨病以及血液/血管EIM，也有一些有益的作用。

在最近一项瑞士IBD队列研究的回顾性分析显示，在超过40％的患者中使用抗-TNF药物考虑到了潜在的EIM，并且EIM的总体改善率高于70％。

鉴于维多珠单抗的作用机制具有肠道特异性，因此从理论上来说，IBD患者的EIM似乎不太可能从使用维多利珠单抗中获益。

但事实上，一些EIM与肠道炎症的活动性有关，肠道炎症改善的同时EIM也会自限性缓解。

之前一项研究发现，在使用维多珠单抗诱导治疗后，IBD伴随关节炎的患者，有46.2％（6/14）表现出了明显的临床获益。

GEMINI-2试验的事后分析也显示，关节痛和关节炎新发或恶化的发生率降低，并且在维多珠单抗治疗的患者中，关节痛和关节炎持续消退的比例增加。

在一项法国观察性IBD队列中，维多珠单抗治疗54周后，44.7％（21/49例）出现炎症性关节病完全缓解，75％（3/4）皮肤病变缓解。

当前，一个临床上巨大的未满足需求是如何改善IBD患者的原发性硬化性胆管炎（PSC）。

之前一项前瞻性试验，未能证明抗-TNF药物对PSC的疗效。

由于认为肠道T淋巴细胞向肝实质的聚集，在PSC的发病机制中起作用，因此使用维多珠单抗可能是有益的，并且先前一些病例报告确实显示出令人鼓舞的结果。

但遗憾的是，最近来自回顾性研究的证据未能显示接受维多利珠单抗治疗的PSC患者，肝脏的生物学指标出现任何改善。

总之，与维多珠单抗相比，抗-TNF药物对EIM有益作用的证据更加充分。

但需要注意的是，抗-TNF药物常常也可以反向引起皮肤和关节等肠外的病变，目前还无法解释抗-TNF药物这种矛盾的治疗结果。

(2) 老年UC患者

老年人群IBD的诊断率正在增加。之前的研究显示，老年是接受抗-TNF治疗发生严重感染和死亡的独立危险因素，并导致更高的停药率。

之前一项对66名年龄≥65岁，接受抗-TNF药物治疗的IBD患者进行的回顾性分析显示，与接受同样治疗的年轻患者相比，短期临床应答率较低，严重不良事件发生率较高。

年龄超过50岁的IBD患者，机会性感染的相对风险是年轻患者的3倍，尤其是联合免疫抑制治疗。

此外，纽约心脏病协会III级或IV级充血性心力衰竭的患者，严格禁用抗-TNF药物，这在老年人群中更常见。

维多珠单抗肠道特异性的作用方式，使其成为老年IBD人群中更有吸引力的治疗方案，特别是在安全性方面。

GEMINI试验的事后分析显示，所有年龄组的IBD患者，使用维多利珠单抗的疗效和安全性相似。到目前为止，来自现实世界的临床实践经验也证实了这些发现。

(3) 儿童IBD患者

抗-TNF药物已证明对中重度儿童UC患者有效且安全。然而，抗-TNF药物治疗，也增加了年轻男性患者中巯嘌呤相关的肝脾T细胞淋巴瘤的风险。

因此，在年轻患者中进行IBD治疗，一般不希望引起全身性的免疫抑制。

最近几项真实世界的队列研究，记录了维多珠单抗在儿科IBD患者中的有效性和安全性，但需要更多证据来提供更可靠的建议。

目前正在进行的，前瞻性的VEDOKIDS队列研究，将进一步阐明维多珠单抗在儿童IBD患者中的作用。

(4) 孕期女性IBD患者

只有在母亲的利益超过母亲和未出生的孩子的风险时，才应使用怀孕期间的药物。

IBD女性在怀孕前和怀孕期间实现疾病缓解，预示着母婴的最佳结果，降低疾病发作、早产和小胎龄婴儿的风险。

所有抗-TNF药物都可以在怀孕期间使用。

尽管如此，考虑到胎儿长期的未知结果，以及母体血液循环中抗-TNF药物可以通过胎盘屏障，引起的新生儿严重感染的潜在风险，欧洲指南建议IBD疾病稳定的母亲，在妊娠24周时停止抗-TNF药物治疗。

关于在怀孕期间使用维多珠单抗，目前的指南仍缺乏相应的指导意见。

动物研究表明，α4β7整合素的配体MAdCAM-1在胎盘发育过程中，由母体血管和巨噬细胞/单核细胞谱系的α4β7表达细胞表达，这在母体和胎儿耐受中被认为是重要的。

但是关于在怀孕期间使用维多珠单抗的临床数据很少。

基于从全球临床计划和上市后数据汇集怀孕期间维多珠单抗暴露的信息，Mahadevan等人研究了女性患者中27例妊娠和男性患者伴侣的19例妊娠的结果，发现维多珠单抗在怀孕期间是安全的，但分析结果受到样本量和随访的限制。

正在进行的维多利珠单抗临床试验计划，上市后自发报告和OTIS观察性妊娠登记，都在进一步记录和评估怀孕期间使用维多珠单抗的结果。

(5) 严重感染/机会性感染风险和病史

与抗-TNF药物相反，现有的证据显示维多珠单抗与严重感染或机会性感染无关，因此在之前发生过感染，或感染高风险人群中，维多珠单抗是是优选的治疗选择。

因为维多珠单抗的作用是消化到特异性的，因此从理论上来说，新发或复发艰难梭菌感染的或者，使用维多珠单抗同样可能造成感染风险上升。

但尽管如此，迄今为止所有IBD患者维多珠单抗治疗期间的肠道感染的数据，并未显示出艰难梭菌感染的上升。

(6) 肿瘤病史或风险

在有肿瘤病史的IBD患者中，无论是否接受免疫抑制治疗，新发肿瘤或肿瘤复发的风险，相对于从未患过肿瘤的IBD患者增加2倍。

因此如果使用抗-TNF药物，最好尽量避免与免疫抑制剂联合治疗。

维多珠单抗的经验比较有限，既往肿瘤病史的患者被排除在RCT之外，但现实世界的临床实践数据并未显示出任何疑虑。

鉴于维多珠单抗主要的肠道特异性作用模式，特别是对于有肠外恶性肿瘤病史，或肿瘤高风险的患者，维多珠单抗是一种有吸引力的治疗选择。

相比之下，病史较长的UC患者结直肠癌的发展值得进一步监测。癌变的风险可能是炎症的结果，维多珠单抗控制炎症可能会降低整体结直肠癌的风险。

(7) 急性重症溃疡性结肠炎

急性重症结肠炎约占UC患者的25％。对于静脉注射糖皮质激素无效的患者，环孢素和英夫利西单抗是有效的二线治疗方法，可避免紧急结肠切除术。

之前有研究发现，与标准诱导方案相比，英夫利西单抗强化诱导方案可能是有益的，以克服高炎症负荷和药物大量经粪便丢失的情况下，英夫利西单抗清除率偏高的影响。

在需要住院的急性重症UC患者中，阿达木单抗和戈利木单抗尚进行评估，因此不应考虑使用。

鉴于缺乏该适应症的数据，目前也不推荐维多珠单抗用于急性重症结肠炎的治疗。

(8) 肥胖患者

在欧美国家，超重和肥胖在IBD患者中非常普遍（> 70％）。

对于肥胖和超重的IBD患者，无论是基于体重给药的英夫利西单抗，还是戈利木单抗，如何优化用药方案以获得更好短期和长期结果，降低原发无效和失效，都需要进一步研究。

在Rosario等人的一项研究中，体重小于120公斤的人，维多珠单抗清除率似乎并不受体重因素的影响，也没有发现相关的临床影响。

4. 患者个人偏好

患者个人偏好对用药的影响，主要体现在：用药必要性信心，安全性问题和患者与医生的关系，上述因素影响患者的用药依从性。

尽管如此，研究现实大多数克罗恩病（CD）和类风湿性关节炎的患者，更喜欢通过皮下注射而非静脉输注的方式接受抗-TNF药物治疗，但文化差异可能会影响这一决定。

值得注意的是，正在进行的一项研究正在评估皮下注射维多珠单抗，作为CD患者维持治疗的疗效和安全性。

编者注：目前维多珠单抗皮下注射的剂型，上市申请已提交欧洲药监局审批

5. 成本和经济因素

成本-效益分析不应取代个别患者的特定药物处方，但这类研究可以评估不同药物的治疗效率。

之前一些研究人员，比较了抗-TNF药物和维多珠单抗治疗生物制剂初治的UC患者。

研究者构建了成本-效用模型，将Mayo评分的临床疗效与生活质量相结合，发现在英国，维多珠单抗与不同抗-TNF药物相比更有效且成本更低。

上述结果与Essat等人的更早之前的一项研究结果相一致。

一项美国的研究使用基于黏膜愈合和药物成本的结局模型，显示阿达木单抗或英夫利西单抗是最具成本效益的治疗选择。

不同研究使用的分析模型，应用的时间范围和不同的社会医保政策，可以解释这些研究结果之间的差异。

主要限制是没有比较分析考虑抗-TNF生物仿制药，这些药物具有相同的疗效，但通常比原研药物更便宜。

三. 可用性和适应症

英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和维多利珠单抗，被欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品管理局（FDA）批准用于UC的治疗。

在欧洲，抗-TNF药物用于糖皮质激素和免疫抑制剂（6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤）治疗失败后的中度至重度UC患者。

基于美国FDA的定义，抗-TNF药物也适用于已证实糖皮质激素依赖，或对口服氨基水杨酸、口服糖皮质激素、硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤疗效不足或不能耐受的UC患者。

维多珠单抗适用于中度至重度UC患者，这些患者对常规治疗（糖皮质激素或免疫抑制剂）或抗-TNF药物疗效不佳、失效或不耐受。

四. 国际指南/共识意见

欧洲共识指南将英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和维多利珠单抗，列为激素依赖性、口服激素耐药或免疫抑制剂难治性UC患者的潜在治疗选择，不区分不同药物。

对于对静脉注射糖皮质激素无应答的急性重症结肠炎，除手术外，建议仅使用英夫利西单抗和环孢素作为治疗选择。

五. 优点和缺点

基于抗-TNF药物和维多珠单抗治疗UC的现有证据，两种类型药物分别具有各自的优点和潜在缺点。

首先，阿达木单抗和戈利木单抗作为UC诱导治疗可能效果较差，但阿达木单抗诱导期强化给药获益的试验正在进行中。

生物仿制药的出现，大大降低了使用抗-TNF药物的成本。

通常认为，抗-TNF药物比维多珠单抗更快起效。但近期的研究显示，在仅有2.41次输注后，使用维多珠单抗的患者自我报告症状改善。

与抗-TNF药物相比，维多珠单抗的肠道特异性作用模式，导致非常吸引力的安全性。

此外，相比抗-TNF药物，维多珠具有很低的免疫原性，这可能会减少联合使用免疫抑制剂的需要。

六. 未来的观点

溃疡性结肠炎的治疗药物正在迅速发展。在不久的将来，Janus激酶抑制剂Tofacitinib将进一步增加UC的治疗选择。

Etrolizumab（选择性结合整合素α4β7和αEβ7的β7亚基的抗-整合素药物），Ustekinumab（白细胞介素12/23阻断剂），Ozanimod（鞘氨醇-1受体调节剂），Mirkizumab和Risankizumab（特异性白细胞介素23阻断剂）对UC的疗效正在研究之中，这些药物可能会增加潜在的治疗选择。

头对头研究，例如阿达木单抗和维多利珠单抗之间，以及英夫利西单抗和Etrolizumab之间的比较研究目前正在进行，结果可能会改变UC治疗的临床实践。

编者注：首个中度至重度UC生物制剂治疗的“头对头”研究结果已经在2019年ECCO会议上公布，结果显示维多珠单抗在52周临床缓解率和黏膜愈合率方面显著优于阿达木单抗。

详情请见链接：ECCO 重磅丨维多珠单抗在首个溃疡性结肠炎生物制剂治疗头对头临床研究中临床缓解率优于阿达木单抗

但是，在假定结果适用于特定患者之前，医生必须始终仔细检查研究的设计，纳入标准和评价终点。

某些生物标志物可用于预测个体患者对不同治疗方案的反应。 Billiet等人的研究表明，新生儿Fc受体的多态性，会影响IBD患者诱导治疗期间的抗-TNF药物浓度，从而可能影响治疗效果。

Fuchs等的研究显示，维多利珠单抗治疗6周后，患者外周血中整合素表达谱的特定变化与UC患者在第16周的临床应答之间存在相关性，这可能有助于早期区分维多珠单抗应答和非应答的患者。

目前有研究正在分析预测维多珠单抗和阿达木单抗疗效的微生物标志物。

最终，基于基因表达、临床、生物化学、血清学和微生物组的数据组合模型，可用于鉴别具有临床意义的患者亚组，进而开发用于UC个体化药物治疗选择的工具。

另一个研究课题，是联合使用抗-TNF药物和维多珠单抗的疗效和长期安全性。这是特别有吸引力的研究方向，治疗方案结合了快速起效的全身性药物和肠道特异性药物。

例如，使用抗-TNF药物治疗UC肠道病变疗效不佳，但肠外表现控制良好的患者，可能会受益于这种疗法。

为了更好地了解维多珠单抗对EIM、艰难梭菌感染，以及在肠道恶性肿瘤病史、妊娠和儿童等特殊患者中的作用，有必要进一步开展研究。

七. 总 结

“头对头”比较试验的数据，对于选择抗-TNF药物或维多珠单抗作为UC一线生物制剂具有重要参考价值。

由于研究设计的差异和随访时间短暂，通过RCT的荟萃分析比较不同药物的疗效和安全性通常是困难的。

抗-TNF药物具有全身性作用，是EIM患者的首选治疗选择。

维多珠单抗的肠道特异性作用模式，使其在老年患者，严重感染或机会性感染风险的患者，以及有肠外恶性肿瘤病史/风险的患者中特别有吸引力。

目前，只有英夫利西单抗可用于治疗急性重症结肠炎。

生物药物之间的比较随机对照试验，将进一步阐明现有治疗方案的优缺点，并可能在不久的将来改变临床实践。

预测不同药物疗效的生物标志物，有助于对个体患者选择更适合的治疗方案。

（本文仅供个人学习）