晚期食管鳞癌同步放化疗 多西他赛/奈达铂每周2次最大耐受剂量初步揭示
不能手术的局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）的标准治疗是同步放化疗（CCRT）。但CCRT的具体方案一直在迭代。多西他赛因有放疗增敏效果而受到关注。近来有研究提示，频繁给药多西他赛或能进一步增加其放射增敏效果。为此，2021年2月，发表在《Radiother Oncol》的一项I期研究，在不能手术的ESCC患者中，考察了同步放化疗时每周2次多西他赛和奈达铂作为放射增敏剂的最大耐受剂量（MTD）。
食管癌是全球第9大最常见恶性肿瘤，死亡率排名第6。在东亚，食管癌最常报告的组织学类型是ESCC。多数患者初诊时即已是疾病晚期，失去了治愈性手术的机会。
基于放射治疗肿瘤组（RTOG）85-01研究，不能手术的局部晚期疾病患者的标准治疗为CCRT。放疗（50 Gy，分25次进行）同步顺铂+氟尿嘧啶后，5年总生存率（OS）为26%，2年局部复发率为45%。只有68%的参与者完成了预定的化疗。约10%的人发生危及生命的治疗相关毒性。2%死于多学科治疗。
近30年内，不少改良方案被研究以提高疗效和安全性。在20%～31%的食管癌中多西他赛单药有活性。奈达铂单药或与多西他赛联用，在不能手术的ESCC的CCRT中，显示出令人满意的临床结果。每周紫杉烷和顺铂/奈达铂是当前一种可耐受的化疗选择。在一项II期研究中，每周多西他赛20mg/m2和顺铂25mg/m2与总剂量54 Gy（分27次进行）的放疗结合治疗后，22.9%的患者发生3～4级食管炎，气管-食管瘘发病率为5.7%，中位OS为26.9个月，中位无进展生存期（PFS）为13.5个月。
通过将细胞阻滞在细胞周期中放射敏感性最强的阶段，即G2/M期，并介导抗放射低氧肿瘤细胞的复氧，多西他赛具有放射增敏剂的作用。这种协同效应在多西他赛无毒性浓度时就可观察到，甚至仅需1 nM。每周给药多西他赛20mg/m2，72小时后多西他赛的中位血药水平为3 nM，表明其放射增敏效果甚至可能持续一周。从理论上讲，每周2次给药低剂量多西他赛可减少血药浓度波动，而不会减弱放射增敏效果。此外，临床前研究表明，最大放射比率发生在多西他赛暴露后6～72小时，表明多西他赛给药时机至关重要。
体外研究和体内数据已经证明，频繁给药多西他赛有增强放射增敏效果的潜力，这促使一些临床研究考察多西他赛每周给药2次或每日给药是否能增强放射增敏效果。一项剂量升级研究，评估了每周2次给药多西他赛同步放疗对于胸部癌症患者的可行性。多西他赛的MTD为15mg/m2，并且剂量限制性毒性（DLT）是食管炎和虚弱。Lau等人报告了一项II期研究，给药方案为每周2次紫杉醇+每周1次卡铂+放疗，显示了有希望的结局和良好的耐受性。建议使用每日紫杉醇10mg/m2或6mg/m2+分次进行总剂量68 Gy的放疗，表明放射增敏有效。
发表在《Radiother Oncol》的该项I期研究，旨在确定对不能手术的ESCC患者，CCRT每周2次给药多西他赛和奈达铂作为放射增敏剂时的MTD。
CCRT方案包括基于传统3 + 3剂量递增策略的每周2次多西他赛（5mg/m2、10mg/m2或15mg/m2）和奈达铂（5mg/m2、10mg/m2或15mg/m2）+放疗（64 Gy，分32次进行）。主要目标是确定同步化疗的MTD和DLTs。考察了放疗野内客观应答率（ORR）。
招募15名患者并纳入分析。在剂量水平3（15mg/m2）时，所有3名患者（3/3）超过1周观察到涉及持续性3级食管炎的DLT；2名患者（2/6）在剂量水平2（10mg/m2）时，食管瘘和持续性3级食管炎超过1周，发生DLTs；1名患者（1/6）在剂量水平1（5mg/m2）时，由于3级肝酶增加表现出DLT，表明MTD为5mg/m2。
在所有患者和接受MTD的人中，放疗野内ORR均为100%。剂量水平1、2和3的1年局部区域无复发生存率分别为83.3%、83.3%和66.7%。
由此，作者认为，在根治性CCRT治疗的手术不可切除ESCC患者中，每周2次多西他赛和奈达铂方案的MTD为5mg/m2。低剂量多西他赛和奈达铂联合使用，对放疗野内疾病控制显示出良好的放射增敏效果，耐受性良好。
关于每周2次多西他赛和奈达铂同步放疗的放射增敏效果，15名患者中有11名局部区域控制完全应答，实现了100%的总ORR。此外，73.3%的患者（11/15）完成CCRT后，肿瘤体积100%减少，预处理水平范围为34.8～259.9ml。野内辐射效应增强潜力良好，与用其他CCRT方案治疗人群相当。
该研究报告的最常见的DLT是食管炎。严重食管炎影响计划治疗的完成和持续性。
该研究表明，局部肿瘤反应令人满意，多西紫杉醇/奈达铂的MTD（5 mg/m2，每周两次）比全身化疗给药的剂量要低得多。其原因可能是分次放疗联合低剂量多西紫杉醇和奈达铂能够阻止ESCC细胞的克隆存活，并诱导对细胞增殖的抑制作用。
总之，对于不可手术切除的ESCC患者，每周2次多西他赛和奈达铂同步根治性放疗时，MTD为5mg/m2。在这一剂量水平下，未报告3～4级的食管炎。低剂量多西他赛和奈达铂联用，对放疗野内疾病控制显示出良好放射增敏效果，耐受性良好。应在II期研究中进一步评估该方案的效果和毒性。
（选题审校：田盼辉 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Radiother Oncol. 2021 Feb;155:105-112.
Docetaxel and nedaplatin twice a week with concurrent definitive radiotherapy in inoperable esophageal squamous cell carcinoma: A phase I trial (GASTO-1021)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33144248/