7文聚焦中国突破：肠道免疫进展连连 | 热心肠日报
今天是第1910期日报。
袁金秋+孟文勃+张常华：65万人数据揭示，常用质子泵抑制剂或增加IBD风险
Gastroenterology[IF:22.682]
① 纳入3个队列（NHS 82869人、NHS II 95141人、UK Biobank 469397人），在NHS队列（中位随访12年）及UK Biobank队列（中位随访8.1年）中，各发生271例及1419例IBD；② 在NHS队列及UK Biobank队列中，定期使用质子泵抑制剂均与IBD风险呈显著正相关；③ 综合3个队列的数据，与不使用质子泵抑制剂的受试者相比，定期使用质子泵抑制剂与IBD风险增加42%相关；④ 与H2受体拮抗剂相比，质子泵抑制剂与IBD风险增加38%相关。
Regular use of proton pump inhibitor and the risk of inflammatory bowel disease: pooled analysis of three prospective cohorts
08-10, doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.005
【主编评语】中山大学附属第七医院的袁金秋团队、张常华团队与兰州大学第一医院的孟文勃团队在Gastroenterology上发表的一项前瞻性队列结果，对3个队列（共包含近65万人）进行多年随访后发现，相比于不使用质子泵抑制剂，或使用H2受体拮抗剂，定期使用质子泵抑制剂与IBD风险增加相关。（@aluba）
苏州大学团队：高硬脂酸饮食或通过Akk菌加重急性移植物抗宿主病
Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:18.187]
① 对急性移植物抗宿主病（aGVHD）小鼠进行高硬脂酸饮食（HSAD）、高棕榈酸饮食（HPAD）和正常（ND）饲喂，发现HSAD而非HPAD造成更高的aGVHD死亡率及病理损伤；② 抗生素处理与ND粪菌移植揭示肠道菌群是HSAD诱导的aGVHD高死亡率关键因素；③ 16S测序和代谢组发现嗜黏蛋白阿克曼菌（Akk菌）及乙酸、丁酸和丙酸在HSAD组富集；④ 体外实验和患者样本分析揭示，Akk菌或通过乙酸增产、改变Th1-IFN-γ和Th17-IL17反应来加重aGVHD。
High stearic acid diet modulates gut microbiota and aggravates acute graft-versus-host disease
07-23, doi: 10.1038/s41392-021-00600-9
【主编评语】近期苏州大学吴德沛、吴小津、马守宝及团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表文章，对急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生和饮食中硬脂酸与棕榈酸及其与肠道菌群的互作在相关病理中的作用和调节机制提供了新见解。（@solo）
国内团队：胆汁酸调控食物过敏的机制
Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology[IF:13.146]
① 抗生素可诱导小鼠的胆汁酸谱失调，并增加胆汁酸总量，从而增强黏膜树突细胞的视黄酸信号；② 树突细胞的视黄酸信号对于食物过敏原特异性IgE及IgG1的产生是必需的；③ 胆汁酸激活的视黄酸信号可上调树突细胞的IFN-I应答相关基因、OX40L及PD-L2的表达，导致CD4+ T细胞向Th2细胞分化；④ 胆汁酸激活的视黄酸信号参与FXR及视黄酸受体α的互作；⑤ 去除胆汁酸可降低小鼠的食物过敏原特异性IgE及IgG1水平。
The bile acid-activated retinoic acid response in dendritic cells is involved in food allergen sensitization
08-08, doi: 10.1111/all.15039
【主编评语】西南医科大学附属医院的张宗德团队与深圳大学的刘志刚团队在Allergy: European Journal of Allergy and Clinical Immunology上发表的一项最新研究，发现抗生素诱导的胆汁酸谱失调可通过增强黏膜树突细胞的视黄酸信号，以上调树突细胞的IFN-I应答、OX40L表达及PD-L2表达，从而促进食物过敏原特异性IgE及IgG1的产生。（@aluba）
杨平常+孙晓敏+刘占举：Twist1促进溃结患者的皮质类固醇耐药
Theranostics[IF:11.556]
① CR UC患者的结肠组织中，中性粒细胞表现出CR，并表达高水平的Twist1；② Twist1与糖皮质激素受体α（GRα）互作，以抑制皮质类固醇与GRα的结合，从而抑制皮质类固醇对中性粒细胞活性的调节作用；③ STAT3通过竞争性结合Ras蛋白激活物1（RASAL1）以增强Ras活化，从而维持结肠粘膜中性粒细胞的Twist1高表达；④ Twist1对于结肠炎小鼠中性粒细胞CR的发展是必需的；⑤ 在CR结肠炎小鼠模型中，抑制Twist1可恢复结肠中性粒细胞的皮质类固醇敏感性。
Twist1 contributes to developing and sustaining corticosteroid resistance in ulcerative colitis
06-26, doi: 10.7150/thno.62256
【主编评语】溃疡性结肠炎（UC）患者可能对皮质类固醇耐药（CR），但背后的机制尚未明确。Twist1是一种凋亡抑制因子，具有免疫调节功能。深圳大学的杨平常团队、上海第十人民医院的孙晓敏团队、刘占举团队在Theranostics上发表的一项最新研究，发现中性粒细胞中的Twist1可通过与糖皮质激素受体α互作，抑制皮质类固醇对中性粒细胞的调节作用，从而促进CR的发生发展，而抑制Twist1可恢复CR结肠炎小鼠对皮质类固醇的敏感性。（@aluba）
四川大学团队：Gsdmc家族介导的细胞焦亡或促进肠道蠕虫清除
PNAS[IF:11.205]
① ILC-2细胞分泌的白介素（IL-13）介导蠕虫感染引起的2型免疫反应，但肠上皮信号如何调节蠕虫清除仍不清楚；② IL-4和IL-13可诱导经典的的2型免疫反应（如簇绒细胞扩张），并显著上调gasderminC基因（Gsdmcs）表达；③ N. Brasiliensis感染的野生型C57BL/6小鼠中Gsdmcs表达上调；④ 过表达Gsdmcs可引起HEK293细胞焦亡和裂解性细胞死亡；⑤ IL-4或IL-13处理的肠道类器官或N.Bariliensis感染的小鼠裂解性细胞死亡增加，或是肠道绒毛萎缩的原因。
Up-regulation of gasdermin C in mouse small intestine is associated with lytic cell death in enterocytes in worm-induced type 2 immunity
07-21, doi: 10.1073/pnas.2026307118
【主编评语】肠内'有味道'的簇状细胞触发2型免疫反应，以应对蠕虫感染。2型先天淋巴样细胞（ILC2）分泌的白细胞介素-13 （IL-13）是簇状细胞-ILC2细胞-肠上皮细胞回路的关键步骤，其通过2型免疫应答清除肠道蠕虫。目前尚不清楚肠道上皮中其他分子变化是否有助于肠道蠕虫的清除。来自四川大学华西口腔医院李继遥团队与国外团队合作，在PNAS发表的最新研究揭示上调的Gsdmc家族可能是肠道2型反应的主要效应者，而Gsdmc介导的细胞焦亡可能为肠上皮细胞释放抗寄生虫因子提供了通道，以促进蠕虫清除。（@Lexi）
谈高+智发朝：TNFα诱导的肠道上皮细胞脱落依赖于IRF1
Journal of Crohn's and Colitis[IF:9.071]
① TNFα可诱导野生型（WT）小鼠的肠上皮细胞（IEC）脱落，而IRF1 -/-和Caspase-3 -/-小鼠可免受TNFα诱导的IEC脱落；② IRF1通过与Caspase-3启动子中的IRF1结合位点结合，调节IEC中Caspase-3的表达；③ WT小鼠中脱落的IEC发生肿胀，并包含GSDME-N末端（NT）片段，其可诱导细胞焦亡，同时IEC的膜完整性被破坏，而敲除GSDME则抑制这些现象；④ GSDME将TNFα诱导的IEC脱落转化成细胞焦亡过程；⑤ IRF1缺乏可降低TNFα诱导的粘膜炎症和粘膜细菌水平。
An IRF1-dependent pathway of TNFα-induced shedding in intestinal epithelial cells
07-26, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab134
【主编评语】肠上皮细胞（IECs）的脱落是屏障丧失的重要原因，在炎症性肠病（IBD）的发病机制中起着重要作用。TNFα可诱导IEC脱落，但相关机制尚不清楚。来自南方医科大学南方医院的谈高、智发朝与团队在Journal of Crohn's and Colitis发表文章，发现IRF1缺陷可通过限制TNFα诱导的IEC脱落维持肠道屏障的完整性，IRF1控制细胞脱落的过程依赖于Caspase-3，同时IEC脱落过程依赖于GSDME相关的细胞焦亡途径。（@爱的抉择）
华南农业大学：蜡样芽孢杆菌的呕吐毒素如何引起慢性中毒
Environmental Pollution[IF:8.071]
① 小鼠Cereulide暴露28天可诱导肠道炎症、肠道菌群紊乱和食物摄入量降低；② Cereulide可激活内质网应激IRE1/XBP1/CHOP通路，诱导肠上皮细胞凋亡和炎性细胞因子释放，从而导致肠道屏障破坏和肠道炎症；③ Cereulide可降低肠道乳酸菌属和颤螺菌属丰度；④ Cereulide降低肠道丁酸和色氨酸产生，并抑制色氨酸羟化酶，导致肠道和脑部血清素分泌减少，引起焦虑样的食物摄入减少；⑤ 补充丁酸可缓解Cereulide导致的肠道炎症和血清素分泌抑制。
Chronic cereulide exposure causes intestinal inflammation and gut microbiota dysbiosis in mice
07-19, doi: 10.1016/j.envpol.2021.117814
【主编评语】蜡样芽孢杆菌是一种食源性条件致病菌，它能产生一种热稳定、耐酸的呕吐型毒素cereulide。在高剂量cereulide暴露时可引起急性中毒性呕吐。然而，慢性低剂量暴露引起的毒理学效应和潜在机制需要进一步研究。来自华南农业大学文继开教授及其团队发表在Environmental Pollution上的一项研究发现，慢性cereulide暴露诱导内质网应激，进而导致肠道炎症、肠道菌群失调和血清素生物合成受到抑制，表明内质网蛋白IRE1可能作为cereulide慢性中毒的治疗靶点。同时，补充丁酸可作为潜在的预防策略。（@EADGBE）
Nature子刊：γδ T细胞与菌群的互作（观点）
Nature Microbiology[IF:17.745]
① 肠道菌群或其产物可能促进了γδ17 T的分化或扩增；② 不同皮肤γδ T细胞亚群可对共生菌群产生不同应答，如棒状杆菌属促进Vγ4+ γδ17 T细胞扩增，表皮葡萄球菌促进Vγ6+ γδ17细胞扩增；③ γδ T细胞可能通过产生IL-17调控共生菌群；④ 肠道γδ17 T细胞可向脑膜迁移并促进炎症，肠道菌群失调导致CD103+ 树突细胞介导的Treg扩增，以抑制γδ17 T分化；⑤ 肠道菌群激活的γδ17 T细胞可进入肝脏，促进NAFLD的发生发展及肝脏纤维化。
Crosstalk between γδ T cells and the microbiota
08-02, doi: 10.1038/s41564-021-00948-2
【主编评语】Nature Microbiology上发表的一篇Perspective，详细介绍了在肠道、皮肤及肝脏中，共生菌群对γδ T细胞的调控机制，以及γδ T对共生菌群的选择机制，并讨论了菌群调控的γδ T细胞对肝脏及大脑炎症的影响。（@aluba）
他汀类药物或可用于治疗轮状病毒感染
Gut Microbes[IF:10.245]
① 他汀类药物可以显著抑制轮状病毒在Caco2和MA104细胞及人小肠类器官中的复制，抑制病毒VP6蛋白表达；② 敲低Caco2细胞的HMGCR途径显著抑制病毒复制，表明他汀类药物的作用与HMGCR途径的抑制有关；③ 抑制胆固醇合成可抑制病毒复制，而加强胆固醇合成或添加胆固醇可促进病毒复制；④ 抑制或敲低HMGCR途径后，添加胆固醇可促进病毒复制和VP4/VP6蛋白表达；⑤ 在轮状病毒临床分离株中亦发现同样的现象，表明胆固醇合成是轮状病毒复制的限速步骤。
Statins significantly repress rotavirus replication through downregulation of cholesterol synthesis
08-07, doi: 10.1080/19490976.2021.1955643
【主编评语】轮状病毒是引起婴幼儿严重腹泻的主要病原体之一，每年导致超过20万幼儿死亡。其主要感染小肠上皮细胞，从而造成细胞损伤，引起腹泻。目前在临床上没有针对轮状病毒感染的药物治疗。尽管已证明胆固醇合成在多种病毒的感染中起关键作用，但对胆固醇生物合成与轮状病毒复制之间的关系知之甚少。发表在Gut Microbes上的一项研究发现，轮状病毒的复制依赖于宿主细胞胆固醇的生物合成。因此，抑制胆固醇合成的他汀类药物治疗可能是一种有效的新型临床抗轮状病毒策略。（@EADGBE）
感谢本期日报的创作者：aluba，Johnson，耿六一，一只赵崽儿呀，EADGBE