妊娠期肝内胆汁淤积症:最新诊治要点、终止妊娠时机...
注：该管理推荐于2020年12月推出，是基于现有证据做出的最新推荐。在原有基础上做出了部分修改，与既往推荐最大的不同是基于胆汁酸水平和风险分层的分娩时机决策，SMFM综合各类证据在终止妊娠时机方面做出基于风险分层后的谨慎建议，以36周、39周、总胆酸水平40和100 μmol/L为界点分别做出不同终止妊娠时机推荐。另外也对晚期妊娠ICP胎儿监护、UDCA治疗的意义做出说明与建议。因ICP不良妊娠结局的不可预测性，临床工作中对于ICP的管理存在很多疑惑与争议，尤其在为避免可能出现的死胎终止妊娠孕周选择上存在混乱。该管理推荐也与国内外共识存在一些差异，临床决策应综合考虑国内外各类推荐、可能的不良妊娠结局、医源性早产、患者意愿等。
ICP发生在中晚孕期，表现为瘙痒与胆汁酸升高。发生率在人群间存在差异，大约在0.3-15%之间，大多数报道在0.3-0.5%。对母体危害较小，对胎儿的危害主要是早产、羊水粪染和死胎。非妊娠期妇女胆汁淤积绝大多数是潜在肝脏疾病的表现，最常见的是胆道疾病，自免性疾病少见。ICP通常为自限性疾病，产后消失。除瘙痒外，死胎风险增加是医患双方最为关注的问题。
妊娠期瘙痒的鉴别诊断
妊娠期瘙痒很常见，大约影响23%的孕妇。大多数不存在病理过程。妊娠期瘙痒最常见的病理原因包括妊娠反应性皮疹（AEP）、妊娠多形性皮疹（PEP）、妊娠性类天疱疮（PG）和ICP。其中，妊娠期最常见的瘙痒性疾病是AEP，表现为面部、眼睑、颈部、肘窝和腘窝、躯干和四肢湿疹。妊娠期最常见的皮肤病是PEP，表现为腹部和大腿近心端的瘙痒性荨麻疹丘疹和风团。PG罕见，表现为小泡或大泡。ICP导致的瘙痒通常是全身性的，但主要影响手掌和脚底，夜间尤为严重，通常无皮疹。
妊娠期瘙痒的评估
详细的病史和体格检查是诊断ICP的必要条件。在记录病史和进行体格检查的过程中，应考虑并评估无皮疹瘙痒的其他原因（box 1）。对于在妊娠后半段出现新发瘙痒且无皮疹的妇女，应考虑ICP。严重瘙痒可导致皮疹或结节性痒疹出现，可能会被误认为皮疹。
在评估患者是否存在其他潜在的瘙痒原因时，应评估发病、范围、严重程度、加重和缓解因素、时间、病史、药物（毒品）、过敏原、过去史/家族史（湿疹、过敏性鼻炎、哮喘）、洗澡次数、家庭接触、宠物、旅行史、性生活史和肝炎的危险因素、静脉注射用药史（HIV、肝炎）以及是否有妊娠期ICP史。其他重要的体征和症状包括体重、食欲、皮肤或眼睛颜色（黄疸）和睡眠习惯的近期变化。ICP通常无过度疲劳、失眠、不适、腹痛和绞痛。如果存在应评估其他瘙痒原因并排除肝脏疾病。
体格检查应评估是否存在皮疹、抓痕、丘疹、斑块或大疱；除抓痕外ICP通常无皮疹。黑尿和黄疸不常见于ICP，提示存在其他肝脏疾病。
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Box1 无皮疹性瘙痒的其他疾病 |
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慢性肾功能衰竭 |
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甲状腺功能减退或亢进 |
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肝病 |
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吸收不良 |
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寄生虫病/蠕虫病 |
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人类免疫缺陷病毒（HIV） |
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霍奇金氏病 |
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白血病 |
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非霍奇金氏淋巴瘤 |
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红细胞增多症 |
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肿瘤（副肿瘤综合征） |
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药物（氢氯噻嗪、阿片类药物等） |
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多发性硬化 |
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精神疾病（焦虑、抑郁，强迫症） |
可疑ICP的实验室检查
推荐对可疑ICP患者检测总胆汁酸和肝脏转氨酶。
ICP的临床诊断是基于瘙痒症状，同时伴有血清总胆汁酸水平升高，排除与实验室检查结果和症状相关的其他疾病。可使用胆汁酸的妊娠期特定参考范围。在有胆汁酸特定参考范围的实验室，高于正常值上限可诊断。然而，在大多数情况下，妊娠或实验室特定的参考范围不可用。尽管数据有限，诊断准确性也受到质疑，但临床上还是采用血清总胆汁酸大于10 μmol/L作为实验室诊断标准。在ICP中，有时也会出现转氨酶（如ALT和AST）升高，转氨酶的升高不作为诊断依据。虽然胆汁酸水平会受到进食影响，经常采用空腹胆汁酸测定，但随机和空腹结果之间的差异很小。大多数妊娠期ICP实验室检测样本都是随机获得的。因此，随机胆汁酸可用于ICP诊断，通常更方便一些。
Box 2列出了导致ICP和胆汁酸浓度升高的其他原因。一小部分患有ICP的孕妇可能存在可识别的潜在肝病。对于大多数此类患者来说，其临床表现、病史或体检都会提示潜在疾病，尤其是中孕期前胆汁酸升高的孕妇，其他病因（如，轻度或迟发性胆汁酸代谢紊乱）也应考虑。
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Box 2 胆汁酸升高的其他病因 |
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原发性胆管炎 |
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梗阻性胆管病变 |
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原发性硬化性胆管炎（与炎症性肠管病变相关） |
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药物引起的胆汁淤积（甲氧苄啶磺胺甲恶唑、吩噻嗪类、氨苄青霉素） |
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肝肿瘤 |
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细菌性、真菌性和病毒性感染（如EBV、CMV） |
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肝淀粉样变 |
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淋巴瘤和实体肿瘤 |
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肝肉瘤样病 |
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自免肝 |
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特发性成人胆管发育不良 |
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病毒疾病 |
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家族性胆汁淤积症 |
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肝硬化 |
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Sickle cell 肝内胆汁淤积 |
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心衰导致的肝脏充血 |
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Crohn 病 |
ICP高风险女性或人群
据报道，患有基础性肝胆疾病的女性ICP的风险更高。芬兰的一项基于人群的回顾性病例对照研究显示，患有丙型肝炎（RR 3.5）、非酒精性肝硬化（RR 8.2）、胆结石和胆囊炎（RR 3.7）和非酒精性胰腺炎（RR 3.2）等疾病的ICP风险明显增加。
既往有ICP病史的患者有复发的风险，但具体风险尚不清楚。ICP与多胎妊娠和高龄产妇有关，ICP病例的家族聚集也提示存在患病的遗传因素。ICP可能是遗传易感性女性在环境和激素影响下共同造成的。
ICP并发症
ICP会导致一些不良围产期结局包括：死胎、羊水粪染和早产（自发性与医源性）。
与无ICP的患者相比，ICP的死胎率升高。在全美人口数据分析中，超过37周妊娠的足月死胎率约为0.1%至0.3%（1-3/1000）。排除其他死因（如子痫前期、糖尿病、胎儿生长受限、胎儿异常），由ICP引起37周妊娠后死胎率估计约为1.2%。在一项系列研究中，共纳入20例与ICP相关的死胎病例，胎儿死亡时的中位胎龄为妊娠38周，其中2例在妊娠37周前死亡。在一项前瞻性队列研究中，评估了总胆汁酸浓度≥40 μmol/L的ICP患者，Geenes等人发现，在校正了年龄、体重指数（BMI）和种族等混杂因素后，ICP患者的死胎发生率高于对照组，（校正OR 2.58）。与英国的死胎率基线数据（1.5%vs 0.4%）相比风险也显著增加（OR 3.05）。ICP导致死胎的病理生理学尚不清楚，据推测可能是因为高水平胆汁酸导致的胎儿心律失常或胎盘血管痉挛造成。
数据表明ICP死胎的风险与总胆汁酸水平有关。一项大型系统回顾和个体患者数据荟萃分析表明，总胆汁酸≥100 μmol/L（危险比[HR]为30.50）的孕妇死胎风险最高，而胆汁酸水平较低的孕妇风险没有增加。这些数据应该谨慎解读，因为在大多数引用的研究中，患者已经接受产前管理来预防死胎，管理策略本身可能已经降低了死胎风险。因此，尽管低胆汁酸水平下死胎的风险可能较低，但即使胆汁酸浓度较低，如<40 μmol/L，仍可能存在一定程度的死胎风险。
据报道，胆汁酸水平≥40 μmol/L的ICP不良围产期结局风险增加（总的RR为1.96），包括早产（RR为2.23）、窒息和呼吸窘迫综合征（RR 1.67）、羊水粪染（RR 2.27）。
ICP自发性与医源性早产风险均增加。不同报道间的早产发生率存在较大差异。自发性早产的瘙痒更早出现，且随着总胆汁酸浓度的升高，自发性早产的发生率也会上升。胆汁酸可能激活了肌层催产素受体，这可以解释自发性早产增加原因。
一些证据表明，ICP患者患子痫前期的风险也会增加。在一项大型瑞典全国队列研究中，ICP患者子痫前期的aOR为2.62。另一项病例对照（非配对）研究，Raz等在未经校正分析中发现ICP继发子痫前期发病率增加了大约5倍。总胆汁酸水平≥40 μmol/L的风险最高。子痫前期的诊断通常发生在ICP诊断后2～4周，所有病例蛋白尿出现均先于血压升高。
ICP推荐治疗方法
ICP的药物治疗有两个目的：减少瘙痒症状和降低围产期不良风险结局。
熊去氧胆酸（UDCA）是ICP最常用的治疗药物。三项荟萃分析总结了随机试验数据，证实与安慰剂或替代药物（如考来烯胺或S-腺苷蛋氨酸）相比，UDCA能改善母体症状。UDCA在缓解瘙痒和改善实验室异常方面更有效，且目前没有报道对存在胎儿不良影响。建议将UDCA作为治疗ICP（1A级）母体症状的一线药物。
关于UDCA是否改善围产期结局的数据尚不明确。对12项随机试验荟萃分析表明，接受UDCA治疗的ICP患者早产（RR 0.56）、胎儿窘迫（RR 0.68）、呼吸窘迫综合征（RR 0.33）和新生儿入住重症监护病房（RR 0.55）均明显降低。其他结局的改善包括分娩时孕周延长（标准化平均差[SMD]，0.44）和较高的出生体重（SMD，0.21）。2013年Cochrane系统综述与meta分析，提示UDCA与安慰剂相比，UDCA减少了“胎儿窘迫”，同时也减少了早产风险（RR0.46）。
自2013年Cochrane综述以来，一项大型RCT试验（n=605）发表，受试者的胆汁酸水平至少为10 μmol/L。该研究并未发现治疗组与安慰剂对照组之间在围产期死亡、<37周早产、新生儿入住NICU等方面存在差异。与安慰剂组相比，UDCA组的标准化母体瘙痒评分改善较为明显。这项试验支持UDCA可改善母体瘙痒，但在胎儿监护和ICP计划早期分娩的标准管理背景下，使用UDCA能否改善围产期结局仍有不确定性。
UDCA一般起始剂量为10-15mg/kg/d，可分为两次或三次/天。典型的治疗方案是300mg bid或tid，或500mgbid。尽管有高达25%的病人可能会出现轻微恶心和头晕，但通常具有良好的耐受性。瘙痒通常在一到两周内减轻。如果瘙痒没有缓解，剂量可增加至每天21mg/kg。生化改善通常在治疗后3-4周内。
对于不能服用UDCA或在最大剂量仍有症状的患者，可以考虑使用S-腺蛋氨酸和考来烯胺等药物。S-腺蛋氨酸可改善瘙痒，效果不如UDCA。考来烯胺可在肠道结合胆汁酸，减少其再吸收，但对ICP的瘙痒影响有限，其显著副作用包括便秘、腹泻、腹痛、恶心、呕吐和膨胀。据报道，利福平联合UDCA治疗顽固性ICP可改善瘙痒。抗组胺药如苯海拉明或羟嗪也可用于止痒，尽管这些药物的疗效有限。局部止痒药（薄荷膏、炉甘石洗剂）的作用也很有限，因为ICP导致的瘙痒通常面积很大。目前为止，这些替代药物还没有在随机对照试验中得到评估证实。
连续血清胆汁酸监测的价值
在ICP患者中，胆汁酸水平可在妊娠期间升高，并可能在足月时迅速增加。鉴于在一些研究中，较高的血清总胆汁酸水平与不良围产期结局相关，因此，重复胆汁酸监测有助于指导治疗。后续实验室检测随访可能有助于指导分娩时机，尤其是在严重情况下，但不建议进行连续检测（如每周）。如果分娩后4-6周症状仍然存在，应重复进行生化检测，如果这些检测结果仍然不正常，则应将患者转诊给肝脏专家进行进一步评估管理。
瘙痒但胆汁酸正常的孕妇
是否应该治疗
ICP中的瘙痒可先于血清胆汁酸升高提前数周出现。因此，如果症状持续且无其他可解释的瘙痒，则应重复检测总胆汁酸和血清转氨酶。一些临床医生会根据临床症状做出ICP诊断，并开始使用UDCA治疗。如果UDCA是根据经验提前用药，可能实验室检查并不出现胆汁酸或转氨酶水平的升高。
ICP患者是否需要产前胎儿监护
ICP死胎风险增加促使大多数从业者进行产前监护。然而，产前胎儿监护对ICP预防死产的效果尚不清楚。几项研究和病例报告已经报道死胎也会发生于无应激试验（NST）呈反应型后几天内。
据推测，ICP的产前胎儿监护可能没有价值，因为ICP死胎的机制被认为是一个突发事件，而不是一个慢性胎盘血管过程。ICP的死胎通常与胎儿生长受限、羊水过少或胎盘组织学异常（羊水粪染除外）无关，羊水粪染是病理过程的典型特征，胎儿监护对其是有价值的。近来的临床试验和荟萃分析支持胎儿监护，与早期报告相比，不良围产儿结局的发生率大大降低，这可能是因为在晚期早产或早期足月阶段胎儿监护更为严格，能及早发现胎儿异常。因此对诊断为ICP因胎儿检查异常考虑分娩的或在孕晚期诊断为ICP的建议加强胎儿监护。最佳检测频率未知，可通过是否存在合并症或胆汁酸水平等标准来确定（如总胆汁酸水平超过100 μmol/L需要更频繁的监护）。由于ICP有较高的死胎风险，故应对ICP患者产程中进行连续胎儿监护。
ICP终止妊娠时机
ICP死胎率增加，大多数发生在孕晚期。在大多数死胎病例中，胎儿生长正常，没有结构异常表现。
虽然计划早产可以避免晚期死胎风险，但必须权衡与早产新生儿相关的风险。在一个决策分析模型中，Lo等人计算了ICP分娩的最佳胎龄。在平衡了新生儿死亡率和早产相关疾病以及ICP相关死胎风险后，模型提示ICP患者的最佳分娩时间是在妊娠36周。Puljic等人还根据5545例ICP妊娠的回顾性队列计算了最佳分娩孕龄。作者计算了每增加一周的期待管理与早产儿风险和死胎风险，发现ICP在妊娠36周分娩围产儿死亡风险最低（4.7/10000），而超过36周的期待管理组围产期死亡率达19.2/10000。然而，这些模型均未考虑疾病严重程度或胆汁酸水平。在Ovadia等最近的荟萃分析中，除总胆汁酸大于或等于100 μmol/L外，死胎风险并未增加。
在共享决策模型中，应根据患者特定因素（包括总胆汁酸水平）采用风险分层来管理分娩时机。建议，总胆汁酸水平≥100 μmol/L的患者应在妊娠36 0/7周分娩，因为在此胎龄附近死胎的风险明显增加。（1B级）。对于ICP总胆汁酸水平<100 μmol/L（1C级）的患者，建议在妊娠36 0/7至39 0/7周之间分娩。总胆汁酸水平<100 μmol/L的分娩时机应因人而异，鉴于胆汁酸水平在此范围内的既往研究中发现的低死胎风险，在上述时间范围内，胆汁酸水平<40 μmol/L的患者可考虑尽量延长孕周，而总胆汁酸水平≥40 μmol/L的则应考虑尽早终止妊娠。
对于34-36周之间的ICP，且总胆汁酸水平≥100 μmol/L，如存在以下任何一种情况则考虑分娩：
● 经药物治疗无法缓解的难以忍受且持续的瘙痒
● 存在既往妊娠36周前曾因ICP导致的死胎史，且本次妊娠ICP复发
● 既往存在或急性肝病，临床或实验室证据显示肝功能恶化
对于ICP 36周妊娠前考虑分娩的，应就缺乏明确证据证明分娩对母体和胎儿的益处大于早产的潜在风险进行广泛讨论。对于妊娠37 0/7周之前分娩的患者，如果之前未接受过促肺成熟的（1A级），建议产前使用皮质类固醇。
对于早期足月（37至38周）伴瘙痒症状提示可能存在ICP的，没有皮疹，也没有胆汁酸结果可用于确诊ICP的，管理应基于共同决策，讨论内容应包括诊断不明确、ICP与早期足月分娩的风险以及患者意愿。如果存在转氨酶升高或既往妊娠有ICP病史，有助于明确诊断和分娩管理建议，在这些情况下，即使没有胆汁酸升高，也可以考虑分娩。对于临床诊断为ICP但未经实验室证实胆汁酸升高（1B级）的患者，不建议在＜37周妊娠早产分娩。
复发
ICP复发风险可能高达90%，尽管目前证据不足以就特定范围向患者提供建议。也有数据表明，有ICP病史的患者以后发展为肝胆疾病的风险增加，包括慢性肝炎（HR 5.96）、肝纤维化或肝硬化（HR 5.11）、丙型肝炎（HR 4.16）和胆管炎（HR 4.2）。在ICP诊断后的第一年内，风险似乎最大。考虑到这些患者患丙肝的风险和治疗的有效性，一些专家主张对ICP患者进行丙型肝炎常规检查。对于有持续性瘙痒或其他肝胆疾病体征或症状（如右上腹部疼痛或黄疸）的患者，应在分娩后重新评估肝功能。如果血清学结果仍不正常，应将患者转诊给肝脏专家，以评估是否存在其他潜在疾病。
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