合理用药 | 7大他汀类药物，降脂效果、用药时间有何区别？

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他汀类药物的区别在哪里？

他汀类药物（HMG-CoA还原酶抑制剂）能够抑制胆固醇合成限速酶HMG-CoA，减少胆固醇合成，进而上调肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体，加速血清LDL分解代谢，因此，他汀能显著降低血清总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白-B（Apo-B）水平，也能降低血清TG水平和轻度升高HDL-C水平。
它的降脂效果和心血管获益已得到反复证实和充分肯定，在《中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议（2019）》中明确列出了启动他汀治疗的推荐意见：
1.血脂异常明显受饮食及其他生活方式影响，治疗性的生活方式改变是血脂异常干预的基础措施。无论是否接受药物干预，均须积极改善生活方式。良好的生活方式包括坚持健康饮食、规律运动、远离烟草，限酒和保持理想体重。生活方式干预是一种最佳成本/效益比和风险/获益比的治疗措施。
2.对于未确诊动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）的人群（除外LDL-C水平≥4.9mmol/L者），可根据心血管病危险等级确定其LDL-C目标值。经过积极的治疗性生活方式改变，LDL-C值仍不达标，可考虑启动他汀类药物治疗。
3.确诊ASCVD的患者可进一步分为极高危组和超高危组。
（1）对于极高危患者，要求LDL-C<1.8mmol/L（70mg/dl），可在生活方式改变的基础上启动他汀类药物治疗，如果他汀类药物治疗后LDL-C仍≥1.8mmol/L（70mg/dl），建议联用依折麦布，如仍不达标，可考虑加用PCSK9抑制剂。对于采用联合治疗仍不能达标的患者，要求LDL-C较基线值降低≥50%。
（2）对于超高危患者，要求LDL-C<1.4mmol/L（55mg/dl），可在生活方式改变的基础上启动他汀类药物治疗，对于LDL-C基线值较高的患者可直接启动他汀类药物与依折麦布联合治疗；如果使用他汀类药物联合依折麦布治疗LDL-C仍≥1.4mmol/L（55mg/dl），建议加用PCSK9抑制剂。如果预估他汀类药物加用依折麦布不能使患者LDL-C达标，也可直接启动他汀类药物与PCSK9抑制剂联合治疗。对于采用联合治疗仍不能达标的患者要求LDL-C较基线值降低≥50%。
4.对于LDL-C水平≥4.9mmol/L（190mg/dl）无ASCVD的严重高胆固醇血症，可直接启动他汀类药物治疗，如果LDL-C仍≥2.6mmol/L（≥100 mg/dl），可联合依折麦布，如LDL-C仍不达标，可联合PCSK9抑制剂。
5.当血清TG≥1.7mmol/L（150mg/dl）时，应积极改善生活方式并评估患者心血管病风险等级，首选他汀类药物使患者LDL-C达标。如果LDL-C已经达标，TG水平仍轻、中度升高[2.3~5.6mmol/L（200~500 mg/dl）]，可在他汀类药物基础上加用高纯度鱼油或贝特类药物等，使患者非HDL-C达标。
6.TG水平严重升高的患者，即空腹TG≥5.6mmol/L（500mg/dl），为降低急性胰腺炎风险，应把TG作为主要干预目标，可首选贝特类药物。当TG降低至<5.6mmol/L以后，如患者心血管病危险分层为中危以上，可考虑加用他汀类药物，此时他汀类药物的初始剂量应减半，1~3个月后复查血脂水平、肝酶和肌酸激酶，并根据治疗反应调整治疗方案。
7.如患者不能够耐受任何种类和剂量的他汀类药物，可考虑应用依折麦布，必要时可联合应用PCSK9抑制剂。
8.对于HDL-C<1.0mmol/L（40mg/dl）者，主张戒烟、减轻体重和增加运动，不建议通过药物治疗升高HDL-C。
表1 他汀类药物在我国上市的品种有7种[2]
按照作用强度可分为三大类，作为ASCVD的一级预防药物时，起始治疗剂量推荐低、中等强度他汀。ASCVD二级预防则推荐中强度他汀[3]。
表2 他汀类药物的作用强度
注：a每日剂量可降低LDL-C≥50%；b每日剂量可降低LDL-C30%~50%；c每日剂量可降低LDL-C≤30%。
大部分他汀类药物（洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀）属于脂溶性他汀，普伐他汀和瑞舒伐他汀则属于水溶性他汀，而阿托伐他汀属于脂水双溶性他汀。与脂溶性他汀相比，水溶性他汀不易透过细胞膜的脂质层，但可以通过肝细胞表面的输送载体，选择性进入肝细胞。
因此，水溶性他汀能够选择性抑制肝脏胆固醇合成，而对肾上腺、性腺、心脏、中国现大脑等部位的胆固醇合成影响极低。这样，既有效降低了血清胆固醇水平，又避免了肝外组织不良反应的发生[4]。≥75岁老年患者在调脂治疗达标的基础上，可首选亲水性他汀类药物（普伐他汀、瑞舒伐他汀）以减少对肝脏和肌肉可能的影响[5]。
表3 HMG-CoA还原酶抑制剂药代动力学比较[5]
表3可知不同他汀类药物的血浆清除半衰期存在差异，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀的半衰期较短，大约1-4h；而阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀的半衰期大大延长，大约均在10h以上，分别为14h、13-20h、11h。半衰期的不同导致了给药时间的差异。
他汀类药物作用于HMG-CoA还原酶，正如机体的很多节律性生理活动一样，HMG-CoA还原酶的活性和胆固醇的合成也有日夜节律性，正午时最低，午夜（凌晨0:00-3:00）时最高。因此，半衰期较短的他汀类药物适宜睡前服用，而半衰期较长的他汀类药物可在1d内的任何时间一次服用[2]。
但同时通过表3可知食物会影响一些药物的吸收：

  • 普伐他汀建议避免与食物同服，因为可导致吸收率下降30%。

  • 瑞舒伐他汀避免与食物同服，因为可导致吸收率下降20%。

  • 洛伐他汀建议晚餐后0.5h内服用，因为食物可增加50%的吸收率。

  • 匹伐他汀的吸收率虽然不受食物的影响，但其通过肠道吸收，存在显著的肝肠循环，晚餐服用后可，使得其药峰浓度刚好覆盖整个夜晚，所以匹伐他汀建议晚餐后服用。

表4 常用他汀类调脂药服用最佳时间
注：空腹状态多为进食前1h及饭后2h
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参考文献：

[1]中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议(2019)[J]. 中华内科杂志, 2020, 059(001):18-22.
[2]许丹华, 王飞, 严伟. 常用他汀类药物的比较研究[J]. 中国现代应用药学, 2018, 035(007):1112-1117.
[3]中华医学会. 血脂异常基层诊疗指南(2019年)[J]. 中华全科医师杂志, 2019, 018(005):406-416.
[4]裴保香, 周筱青. 不同他汀类调脂药物的药代动力学和安全性比较[J]. 中国新医药, 2004, 3(1): 46-48.
[5]海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会. ≥75岁老年患者血脂异常管理的专家共识[J]. 中国心血管杂志,2020年25卷03期, 2020, 25(3):201-209.

来源：医学界临床药学频道

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