警惕！这些小分子靶向抗肿瘤药与抑酸药合用，疗效降低
作者：中山市人民医院药学部 杨海燕、王持
小分子靶向抗肿瘤药物，是指通过化学合成途径制备的抑制肿瘤细胞血管生成、特异性信号转导通路等过程的核酸、蛋白质合成的药物，通常对肿瘤细胞具有高度特异性而对正常组织无损伤或损伤较轻，相对分子量小于1000的药物。小分子靶向抗肿瘤药与传统的化疗和放疗相比，具有安全性相对较好，严重不良反应较少，有效性和患者依从性高的特点。
酪氨酸激酶抑制剂
依据靶点不同，小分子靶向抗肿瘤药物又可以分为酪氨酸激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、雷帕霉素靶蛋白抑制剂等类型。其中，酪氨酸激酶抑制剂类药物（以下简称：TKI）是小分子靶向抗肿瘤药物的主要组成部分，它可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，或酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖。
一般来说，TKI由于分子构型的原因，其体内吸收受胃酸pH值影响，使用质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、抗酸药等消化系统药物导致胃内pH值升高，很可能会降低此类药物的暴露，使吸收入患者体内的有效浓度降低，影响疗效。那么肿瘤患者合并消化系统疾病的情况如此常见，药物联用需要注意什么呢？
吸收易受胃酸pH值影响的部分TKI靶向药物
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代表药物 |
病种 |
靶点 |
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吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼 |
肺癌 |
EGFR-TK |
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达沙替尼、尼洛替尼 |
白血病 |
BCR-AB-TK |
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拉帕替尼 |
乳腺癌 |
EGFR/HER2-TK |
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舒尼替尼 |
胃肠间质瘤、肾癌 |
VEGFR/PDGFR/FLT3-TK |
TKI与抑酸类消化系统药物的联用
1、质子泵抑制剂（PPI）
如奥米拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、拉普拉唑等，通过特异性地作用于胃壁细胞内管泡膜上的H+/k+-ATP酶，与质子泵不可逆地结合使其失去活性，抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素、进食等多种刺激引起的酸分泌，能显著改善患者胃酸分泌过多的情况。
一般而言，TKI如达沙替尼,带有特别的碱性基团和构型，由于质子泵提高胃液pH效果显著，当胃液pH大于5时，靶向药物分子解离状态明显增多，暴露浓度显著降低，进而影响靶生物利用度，使疗效显著减弱。因此，药师不推荐此两类药物同时使用。
2、H2受体拮抗剂
如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。H2受体拮抗剂能选择性地阻断壁细胞膜上的H2受体，使胃酸分泌减少。不仅抑制基础胃酸的分泌，而且能部分地阻断组胺、五肽胃泌素、拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌。相对质子泵抑制剂（PPI），其抑酸作用稍弱，但与TKI,如厄洛替尼联用仍会导致其药物暴露量下降，应避免使用。若临床必须使用，药师建议，服用TKI后2小时或服药前10小时给予H-2受体拮抗剂。
3、抗酸药
代表药物有碳酸氢钠，复方氢氧化铝等，是一类弱碱性物质，口服后能中和胃酸而降低胃内容物酸度，从而解除胃酸对胃、十二指肠黏膜的侵蚀和对溃疡面的刺激，并降低胃蛋白酶活性，发挥缓解疼痛和促进愈合的作用。抗酸药抑酸的强度和作用时间有限，在3种抑酸类药物中作用最弱。但是，与TKI合用时仍需警惕，同时服用仍可以使后者生物利用度下降。因此，药师建议，服用TKI前2小时或服药后2小时给予抗酸药。
部分新型TKI
值得注意的是，并非所有的TKI的吸收都受胃内pH的影响。部分新一代的TKI如阿法替尼和奥希替尼，经过构型的改造，其体内吸收不受PPI、H2受体拮抗剂、抗酸药等的影响，可以合用，无需特别限制。
总 结
1、三类抑酸药对TKI的影响时间和强度：质子泵抑制剂（PPI）> H2受体拮抗剂 > 抗酸药
2、并非所有TKI都受抑酸药影响，新一代的药物如阿法替尼和奥希替尼，经过构型的改造，不受影响。
3、受抑酸药影响的TKI中，达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼和尼洛替尼受到抑酸剂的影响较为显著。若患者使用这些药物的同时须进行抑酸治疗，药师建议优先选择抗酸药如氢氧化铝/氢氧化镁制剂，在服抗肿瘤药前或服药后2小时服用；其次可以考虑使用H-2受体拮抗剂，如雷尼替丁，在抗肿瘤药前10或服药后2小时服用；不推荐使用质子泵抑制剂。
审稿专家：中山市人民医院药学部 主任药师 刘锐锋
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