科研 | 代谢组揭示了n-3多不饱和脂肪酸对妊娠期糖尿病大鼠子代胰腺的有益影响(国人作品)
编译：小太阳，编辑：小菌菌、江舜尧。
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本研究评估了妊娠期糖尿病（GDM）对子代胰腺的长期影响以及n-3多不饱和脂肪酸对后代的影响。将GDM大鼠的子代随机分成三组：未干预GDM组、干预组1（膳食中给予充足的n-3多不饱和脂肪酸）和干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸）。所有的健康大鼠和GDM大鼠子代均被饲喂至11个月大。GDM子代的胰腺在11个月大时出现了脂肪浸润现象，而n-3 PUFA改善了胰腺的脂肪浸润程度。n-3多不饱和脂肪酸降低了胰腺的氧化应激和炎症反应。出乎意料的是，n-3多不饱和脂肪酸延缓了GDM子代在老年时胰腺端粒长度的缩短。
非靶向代谢组学结果显示，老年时GDM大鼠子代的胰腺中许多代谢物出现了变化，主要包括L-缬氨酸、神经酰胺、酰基肉碱、生育三烯酚、胆甾醇乙酸酯和生物素等。n-3多不饱和脂肪酸干预对发生变化的许多代谢物和代谢通路起到了调节作用。因此，GDM对子代产生了长期影响，而n-3多不饱和脂肪酸则发挥了有益作用。
论文ID
原名：Beneficial Effects of n‐3 Polyunsaturated Fatty Acids on Offspring’s Pancreas of Gestational Diabetes Rats
译名：n-3多不饱和脂肪酸对妊娠期糖尿病大鼠子代胰腺的有益影响
期刊：Journalof Agricultural and Food Chemistry
IF：3.571
发表时间：2019.10
通讯作者：李铎
作者单位：浙江大学食品科学与营养系；青岛大学营养与健康研究院
实验设计
采购44 只 10 周龄Wistar雌性大鼠，均给予纯化配方饲料（AIN-93饲料，含 7%的豆油）。适应性饲养一周后，将雌性大鼠随机分成两组:健康组（n=10）和GDM组（n=34）。发情期将健康雄性大鼠和雌性大鼠大鼠 1：2合笼饲养。做雌鼠阴道涂片检查，以发现精子的当天为妊娠第一天。孕 5 天后腹腔注射链脲佐菌素（STZ），溶于pH 4.5的0.1 mmol / L柠檬酸盐缓冲液，即用即配。健康孕鼠注射等体积的柠檬酸盐缓冲液。在孕 12天和 17 天后进行尾尖取血，使用血糖仪测定血糖，选用血糖在15 ~19 mmol/L范围内的大鼠进行实验。将怀孕的大鼠进行单独饲养，待其自然分娩。将每窝幼仔数一律减至 6 只（3 只雄性幼仔和 3 只雌性幼仔）。幼崽在出生 21天后断奶。健康大鼠的子代饲喂纯化配方饲料（AIN-93饲料，含 7%的豆油）。将GDM大鼠的后代随机分为 3 组：未干预GDM（膳食中含 7%的豆油）、干预组1（膳食中给予充足的n-3多不饱和脂肪酸，4%的鱼油＋3%的豆油）和干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸或给予高含量n-6多不饱和脂肪酸，含 7%的红花油）。所有的大鼠子代均给予相应的膳食，饲喂至 11个月大。膳食饲喂的鱼油中含有60% 的n-3多不饱和脂肪酸（50%的二十二碳六烯酸和 10%的二十碳五烯酸）。实验中所用的纯化膳食均每周加工一次，存储在-40℃条件下，确保每天更换新的膳食。实验方案经浙江大学动物中心和伦理委员会批准。所有大鼠均可自由饮食和饮水，控制饲养温度为 22℃，并保持12小时的明暗交替。禁食过夜后，通过腹膜内注射给水合氯醛（350 mg /kg体重）将11个月大的子代大鼠处死。将动物处死后迅速进行解剖，立即取出胰腺组织并转移至液氮中，储存在-80℃，以备后续分析。
2 GDM大鼠子代胰腺中甘油三酯和胆固醇的检测
使用市售试剂盒（南京建成生物工程研究所，南京）测定GDM大鼠子代胰腺中甘油三酯和胆固醇的含量。
3 透射电子显微镜下观察
样品用戊二醛（2.5％）固定4 h，并在1％四氧化锇中固定1 h，然后用乙酸双氧铀水溶液（2％）染色30 min。样品经梯度脱水后，用环氧树脂包埋剂浸透、包埋2 h。超薄切片（120 nm）经醋酸双氧铀和柠檬酸铅双重染色后，在TECNAI 10透射电子显微镜下观察。
4 氧化应激检测
使用多功能匀浆仪将胰腺组织研磨成匀浆。使用市售的试剂盒测定丙二醛（MDA）和谷胱甘肽（GSH）水平和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和过氧化氢酶（CAT）的活性，通过比色法测定蛋白质浓度。
5 炎症因子的测定
使用市售的酶联免疫试剂盒测定GDM大鼠子代胰腺中肿瘤坏死因子TNF-α、白介素-1β、白介素-6和白介素-10的水平。
6 通过qPCR测定胰腺端粒长度
使用 DNA 提取试剂盒提取胰腺组织中的 DNA。采用qPCR方法确定端粒的相对长度。将用于端粒和单拷贝基因（36B4）qPCR 反应的 DNA 样品，使用Power SYBR Green进行扩增，反应体积为20 μL。反应在Light Cycler 480 II荧光定量 PCR 扩增仪上进行，PCR 的反应条件为：95℃预变性 3min，95℃ 3s，60℃ 30s，40 个循环，随后进入解离阶段以检测扩增产物的特异性。通过2−ΔΔCt计算端粒长度。大鼠端粒和单拷贝基因 36B4基因的序列（5’-3’）：
Tel1,GGTTTTTGAGGGTGAGGGTGAGGGTGAGGGTGAGGGT;
Tel2,TCCCGACTATCCCTATCCCTATCCCTATCCC- TATCCCTA;
36B4 Fw:CAGCAAGTGGGAAGGTGTAATCC;
36B4 Rv,CCCATTCTATCATCAACGGGTACAA.
7 基于超高效液相色谱串联四级杆飞行时间质谱的非靶向代谢组学分析
8 统计分析
数据呈现方式为平均值±标准偏差（SD）。t检验用于评估两组之间的差异。通过单因素方差分析评估四组之间的差异。所有分析均使用SPSS 20.0软件进行。根据p <0.05评估是否存在统计学差异。为了进行代谢组学数据的统计分析，选择VIP值> 1和p<0.05的代谢物作为差异代谢物。
结果
1 透射电子显微镜下观察GDM大鼠子代胰腺及n-3多不饱和脂肪酸对胰腺的影响
考虑到雌性子代大鼠的月经周期、生理状况和雌激素的影响，选择雄性子代大鼠作为探究GDM对子代胰腺长期影响的研究对象。在断奶和 11 个月大时在透射电子显微镜下进行观察。断奶时，对照组子代的胰腺线粒体发育良好。所有的细胞器均正常，内质网发达且清晰。然而，在断奶时GDM大鼠子代的胰腺中观察到明显的脂滴和内质网肿胀（图 1A）。如图1B 所示，11个月大时GDM大鼠子代的胰腺中仍然存在内质网肿胀和明显的脂滴。干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸）的子代胰腺中脂肪浸润更加明显。脂滴几乎完全渗入细胞，导致几乎看不到细胞器。但是，干预组1（膳食中给予充足的n-3多不饱和脂肪酸）的子代胰腺中脂滴明显减少。
图 1透射电子显微镜下断奶时和 11月大时GDM大鼠子代胰岛的亚显微结构以及n-3多不饱和脂肪酸对GDM大鼠子代胰腺的影响（A）断奶时观察结果（B）11 月大时的观察结果
2 n-3多不饱和脂肪酸对GDM大鼠子代胰腺中甘油三酯和胆固醇含量的影响
在断奶时和 11月大时，GDM大鼠子代的胰腺中甘油三酯的水平显著升高（图 2A；p < 0.01）。对照组大鼠子代和GDM大鼠子代的胰腺中的胆固醇水平没有显著差异（图 2B）。n-3多不饱和脂肪酸能够显著降低GDM大鼠子代的胰腺中甘油三酯的含量（p <0.05，p<0.01）。在干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸）中并没有观察到任何改善。干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸）和干预组1（膳食中给予充足的n-3多不饱和脂肪酸）中胆固醇水平存在显着差异（图2B）。
图 2 n-3多不饱和脂肪酸对GDM大鼠子代胰腺中甘油三酯和总胆固醇水平的影响（A）甘油三酯（B）总胆固醇
3 n-3多不饱和脂肪酸对GDM大鼠子代胰腺中氧化应激的影响
测定了 11 个月大时GDM大鼠子代胰腺中的氧化应激情况（图3）。GDM大鼠子代胰腺中MDA水平升高(p < 0.01)，CAT 和 GSH-Px 活性降低（p < 0.05）。n-3多不饱和脂肪酸显著降低了 MDA 水平和增强了 SOD 活性（p <0.01）。多不饱和脂肪酸）中的 CAT 活性最差，且 GSH 水平最低。在干预组1（膳食中给予充足的n-3多不饱和脂肪酸）和干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸）中，SOD 的活性存在相反的趋势（p <0.01）。
图 3 11个月大时GDM大鼠子代胰腺中的氧化应激以及n-3多不饱和脂肪酸对GDM大鼠子代胰腺中氧化应激的影响
4 n-3多不饱和脂肪酸对GDM大鼠子代胰腺中炎症因子的影响
测定了 11个月大时GDM大鼠子代胰腺中免疫因子的水平。如图 4 所示，GDM大鼠子代胰腺中TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著升高（P < 0.05）。但抗炎细胞因子IL-10的水平显著降低（P < 0.01）。n-3多不饱和脂肪酸显著降低了IL-1β和IL-6的水平（P < 0.05）。此外，干预组1（膳食中给予充足的n-3多不饱和脂肪酸）中的IL-10水平显著升高（P < 0.01）。干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸）中并为观察到任何改善。在干预组1（膳食中给予充足的n-3多不饱和脂肪酸）和干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸）中，IL-1β（P < 0.05）、IL-6（P < 0.01）和IL-10（P < 0.01）的水平存在相反的变化趋势，这表明n-3多不饱和脂肪酸和n-6多不饱和脂肪酸对于GDM大鼠子代胰腺中炎症因子具有相反作用。
图 4 11 个月大时GDM大鼠子代胰腺中炎症的生物标志物含量以及n-3多不饱和脂肪酸对该炎症标志物的影响
5 GDM对子代大鼠胰腺端粒长度的影响以及n-3多不饱和短链脂肪酸对胰腺端粒长度的影响
断奶时（图 5A），GDM大鼠子代胰腺端粒长度显著缩短（p <0.05）。在 11 个月大时，端粒缩短更为明显（图 5B，p < 0.01），表明胰腺处于衰老状态。令人惊讶的是，与未干预GDM组相比，干预组1（膳食中给予充足的n-3多不饱和脂肪酸）子代胰腺端粒长度有所改善（p < 0.01）。在干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸）并未观察到任何改善。值得注意的是，干预组1（膳食中给予充足的n-3多不饱和脂肪酸）和干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸）子代胰腺的端粒长度变化不同，说明n-3多不饱和脂肪酸和n-6多不饱和脂肪酸对GDM大鼠子代胰腺的端粒长度作用不同。
图 5 GDM对子代胰腺端粒长度的影响以及n-3多不饱和脂肪酸对GDM大鼠子代胰腺端粒长度的影响（A）断奶时胰腺的端粒长度（B）11 个月大时胰腺的端粒长度
6 老龄GDM大鼠子代胰腺的代谢组学分析及n-3多不饱和脂肪酸的影响
如图 6 所示，所有样本都在主成分分析模型中相应的进行了分组，并在正交偏最小二乘判别模型中进一步进行聚类分析。在不同的两组之间进行正交偏最小二乘判别分析以评估数据质量并选择差异代谢物。如表1所示，R2Y和Q2Y的值较高，表明模型质量良好。采用置换检验进一步确认模型的有效性（图6）。为了最大程度地筛选所有发生变化的代谢物，仅根据VIP> 1和p<0.05来选择代谢物，无需通过倍数变化进行进一步筛选。
图 6 子代在11 个月大时，所有组别的主成分分析模型和正交偏最小二乘判别分析模型以及不同组间两两比较的正交偏最小二乘判别分析模型及置换检验图
表 1两两之间正交偏最小二乘判别分析模型的 R2Y和 Q2Y值
代谢组学分析表明，在11个月大时，GDM大鼠子代的胰腺中存在明显的代谢紊乱，共有68种代谢物发生了显著改变，其中39种代谢物水平出现上升，29种代谢物水平出现下降（表2）。在干预组1（膳食中给予充足的n-3多不饱和脂肪酸）子代的胰腺中有30种代谢物水平得到改善。然而，在干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸）子代的胰腺中，35种代谢物的变化趋势加剧，只有10种代谢物水平得到改善。显然，干预组1（膳食中给予充足的n-3多不饱和脂肪酸）中有更多代谢物的水平得到了改善。
一些代表性的代谢物与氧化应激和炎症加剧、衰老以及GDM大鼠子代胰腺中的脂肪浸润有关（表 2）。同时，对多条代谢通路的富集分析结果表明，GDM大鼠子代胰腺中的多条代谢通路也发生了改变（图7）。这些发生紊乱的代谢物和代谢通路均表明，GDM确实对子代胰腺的代谢存在长期影响。
图 7 11个月大时子代胰腺的代谢途径富集图
表 2 11 个月大时 GDM 大鼠子代胰腺中发生变化的代表性代谢物以及n-3多不饱和脂肪酸的调节作用
讨论
本研究评估了GDM对子代胰腺的长期影响和n-3多不饱和脂肪酸对子代胰腺的有益作用。根据食用油替代方法和我们的实验室结果，干预组1（膳食中给予充足的n-3多不饱和脂肪酸）中n-3多不饱和脂肪酸的含量由对照组中的 6.09%提高至 36.44%，且n-3多不饱和脂肪酸与n-6 多不饱和脂肪酸的含量比值由 1：8 提高至 1：5。在干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸）中，该比例降至 1：95。不同膳食中n-3多不饱和脂肪酸的含量是明显不同的，所以可应用于本研究。此外，我们之前的研究发现，相应膳食中的n-3多不饱和脂肪酸和n-6多不饱和脂肪酸能够成功被干预组 1 和干预组 2 的子代利用。
许多研究已经证实，胰腺组织宏观环境的异常变化，如胰腺脂肪变性，能够损害微环境下胰岛的功能，从而导致 2 型糖尿病的发生。出乎意料的是，在GDM大鼠子代的胰腺中观察到脂滴增加。脂滴与糖尿病等代谢疾病密切相关。GDM大鼠子代胰腺中的甘油三酯水平也出现增加。甘油三酯和脂滴的增多说明胰腺出现了脂肪浸润，也称为非酒精性脂肪性胰腺病(NAFPD)。目前，NAFPD在进一步了解2 型糖尿病的发生与发展中变得越来越重要。NAFPD与β细胞功能障碍、胰岛素抵抗和炎症有关，而这些功能异常均易加剧2 型糖尿病的发展。与非酒精性脂肪肝病相比，NAFPD能够更好地预测糖尿病风险。有研究者发现，在中度GDM大鼠子代的胰腺中并未观察到脂肪浸润。我们的研究发现，母亲患有严重的高血糖症，会导致子代的胰腺甚至在老年时都会出现脂肪浸润，这表明子代存在患糖尿病的风险。事实上，我们针对GDM大鼠子代开展了葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验，并测定了血清中葡萄糖和胰岛素的水平，并且我们之前的研究发现，GDM大鼠子代在老年时患糖尿病的风险增加，而n-3多不饱和脂肪酸能够降低该风险。与之前报道n-3多不饱和脂肪酸对非酒精性脂肪肝病不同，本研究发现n-3多不饱和脂肪酸对NAFPD的有益作用可能是n-3多不饱和脂肪酸预防糖尿病的另外一种保护机制。此外，NAFPD与胰腺外分泌功能障碍有关。胰腺脂肪变性能够影响胰腺的外分泌功能，从而导致胰腺外分泌功能不足，从而可能影响GDM大鼠子代对大量营养素的消化过程。另外，胰腺中脂肪含量的增加是罹患胰腺癌的独立危险因素。
母亲患有高血糖会导致新生儿发生氧化应激和炎症反应。但是，我们发现GDM大鼠子代在 11 月大时仍表现氧化应激和炎症反应。尽管应该认识到整个胰脏不能代表胰岛，但是胰腺宏观环境的异常变化可能会损害胰岛在微环境中的功能。例如，对于患有慢性胰腺炎的患者，胰腺组织中的慢性氧化应激和炎症会诱发胰岛的β细胞变性并引发糖尿病症状。同样，急性胰腺炎属于胰腺炎性疾病。对于患有急性胰腺炎的患者，葡萄糖代谢异常的发病率会加剧与氧化应激和炎症反应相关的胰腺损伤的严重程度。因此，GDM大鼠子代胰腺中氧化应激和炎症反应加剧会损害胰岛的功能。此外，GDM大鼠子代胰腺炎症加剧会影响胰腺的外分泌功能。另外，胰腺炎症是胰腺炎和胰腺癌发病机制中的共同特征。n-3多不饱和脂肪酸改善了GDM大鼠子代胰腺中的氧化应激和炎症反应，而干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸）中子代胰腺中炎症反应最为严重，这表明n-3多不饱和脂肪酸和n-6饱和脂肪酸对GDM大鼠子代胰腺中炎症的作用效果不同。
氧化应激和炎症是诱发衰老的因素。因此，我们随后测量了端粒长度。断奶时，GDM大鼠子代胰腺的端粒长度缩短，表明GDM对子代造成了早期胰脏损伤。在11个月大时，观察到端粒缩短更明显，表明胰腺处于衰老状态。首先，胰腺衰老会损害胰腺的外分泌功能。例如，健康的老年人会出现胰腺外分泌功能不全。因此，由于胰腺衰老，GDM大鼠子代在老年时的胰腺外分泌功能会受到影响，从而导致消化不良和营养不良。其次，胰腺的衰老也会损害其内分泌功能，并可能导致GDM大鼠子代的胰岛出现衰老。在母体高血糖环境中，胎儿的胰岛甚至在胰岛尚未完全发育之前，就必须在早期生命中产生更多的胰岛素，这可能会使胰岛在后期更容易发生老化。此外，我们之前的研究发现，11 个月大时GDM大鼠子代血清中胰岛素的水平显著降低，这也表明β细胞可能也出现了老化。有趣的是，当前研究发现n-3多不饱和脂肪酸会延缓GDM大鼠子代胰腺端粒的缩短，但n-3多不饱和脂肪酸和端粒长度之间的关系尚未完全证实。有研究者称，n-3多不饱和脂肪酸会延缓心血管疾病患者的端粒缩短。然而，也有研究者发现高含量的n-6多不饱和脂肪酸与较长的端粒长度有关。另外一项研究发现，多不饱和脂肪酸的摄入量与端粒长度呈负相关。研究者将这一结果归因于没有将n-3多不饱和脂肪酸和n-6多不饱和脂肪酸分开来。n-3多不饱和脂肪酸和n-6多不饱和脂肪酸对端粒长度的作用不同。基于这种情况，本研究将n-3多不饱和脂肪酸和n-6多不饱和脂肪酸分别饲喂给GDM大鼠子代。我们发现，n-3多不饱和脂肪酸能够延缓端粒缩短，而n-6多不饱和脂肪酸则无此作用，这表明n-3多不饱和脂肪酸和n-6多不饱和脂肪酸对端粒长度影响不同。
GDM对子后代胰腺代谢的长期影响目前尚不清楚。此外，鉴于GDM大鼠子代的胰腺出现脂肪浸润、氧化应激、炎症和衰老，随后我们进行了代谢组学研究，发现某些代谢产物的改变与胰腺脂肪浸润、氧化应激、炎症和衰老密切相关。
L-缬氨酸是一种支链氨基酸。高水平的支链氨基酸与一些疾病密切相关。支链氨基酸会损伤抗氧化防御功能并加剧组织的氧化损伤。支链氨基酸水平的升高会诱发炎症。高水平的缬氨酸能够预测组织中的脂肪含量的升高。本研究中，GDM大鼠子代在 11 月大时，胰腺中 L-缬氨酸水平升高，这与该组胰腺中出现氧化应激、炎症和脂肪浸润加剧的结果一致。
神经酰胺作为第二信使，是由于受到不良刺激而产生的。神经酰胺与氧化应激之间有着密切的联系。神经酰胺通过还原具有生物活性的一氧化氮和促进活性氧的形成以引发氧化应激。其还可以通过诱导与炎症反应相关的激活和表达过来参与炎症反应，例如NF-κB、白介素-1β和白介素-6。神经酰胺已被证明是衰老的调节剂，其甚至会导致端粒快速缩短。此外，神经酰胺可通过经由细胞内Ca2+动员对淀粉酶的抑制作用来影响胰腺外分泌功能。神经酰胺还会损伤胰腺的内分泌功能，如胰岛的功能。抑制神经酰胺及其代谢物能够恢复β细胞的功能，并保护组织免受氧化应激、炎症和脂肪变性的影响。GDM大鼠子代的胰腺中神经酰胺水平升高，而n-3多不饱和脂肪酸降低了其水平，这与干预组1（膳食中给予充足的n-3多不饱和脂肪酸）子代胰腺中氧化应激、炎症、端粒长度和脂肪浸润改善的结果一致。
组织中不完全的脂肪酸β氧化会导致酰基肉碱的积累，这与氧化应激有关。酰基肉碱能够刺激炎症细胞因子的基因表达和分泌。GDM大鼠子代胰腺中硬脂酰肉碱和花生酰肉碱含量增加，表明胰腺中可能存在脂肪酸氧化失调。在干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸）大鼠子代的胰腺中，硬脂酰肉碱和花生酰肉碱水平最高，这与本组中胰腺炎症和氧化应激程度最严重的这一结果一致。酰基肉碱能够损伤胰岛，其尤其会在β细胞中积累。GDM大鼠子代胰腺中硬脂酰肉碱和花生酰肉碱含量增加会损伤胰岛。硬脂酰肉碱也是非酒精性脂肪肝病的生物标志物。在本研究中，GDM大鼠子代胰腺中表现出明显的脂肪浸润，表明硬脂酰肉碱可能是NAFPD的生物标志物。
生育三烯酚具有降低胆固醇的特性，且与比生育酚相比，具有更高的抗氧化活性，同时也表现出抗炎特性。由于其具有良好的抗氧化活性，因此具有抗衰老的作用。它能够通过防止端粒缩短和改善端粒酶活性来预防氧化应激诱导的衰老。GDM大鼠子代胰腺中11'-羧基-γ-生育三烯酚含量降低，表明其抗氧化能力较弱。干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸）大鼠子代胰腺中11'-羧基-γ-生育三烯酚水平最低，这与该组胰腺中炎症水平最高和端粒长度最短这一结果相符。
硒是抗氧化酶 GPx 的重要组成成分，它可以防止由于过量活性氧和活性氮引发的氧化应激。而且硒还具有抗炎作用。此外，硒还具有抗衰老作用。硒缺乏能够降低 GSH-Px 的活性。作为硒含量参考的三甲基硒，在GDM大鼠子代的胰腺中含量下降，表明胰腺的抗氧化和抗衰老能力下降。干预组2（膳食中缺乏n-3多不饱和脂肪酸）大鼠子代胰腺中三甲基硒的水平最低，这与该组胰腺中氧化应激和炎症水平最高以及端粒长度最短这一结果相符。
胆甾醇乙酸酯是胆固醇合成的底物。n-3多不饱和脂肪酸能够降低GDM大鼠子代胰腺中升高的胆甾醇乙酸酯水平，这与干预组1（膳食中给予充足的n-3多不饱和脂肪酸）大鼠子代胰腺中胆固醇水平最低这一结果一致。
生物素对氧化损伤具有保护作用，且与炎症有关。缺乏生物素会加重炎症反应。同时，生物素与胰腺和胰岛的功能有关。在生物素缺乏大鼠体内，胰腺和胰岛的功能受损。然而，即使长期缺乏生物素，补充生物素也会在短期内使胰腺得到迅速修复。此外，生物素缺乏会导致脂肪积聚，而补充生物素会降低甘油三酯的水平。GDM大鼠子代的胰腺中生物素水平降低，而干预组1（膳食中给予充足的n-3多不饱和脂肪酸）子代胰腺中生物素水平升高，这与该组中胰腺氧化应激、炎症和脂肪浸润改善的结果一致。
GDM大鼠子代胰腺中一些其他的代谢物也发生了变化，包括脂质、氨基酸、糖类、吡啶类和其他代谢物。所有这些发生变化的代谢物和代谢通路均表明GDM能够对子代的胰腺产生长期的影响。n-3多不饱和脂肪酸对部分代谢物具有调节作用。本研究首次研究了GDM对子代胰腺代谢的长期影响以及n-3多不饱和脂肪酸对GDM大鼠子代胰腺代谢的影响。代谢组学分析结果为健康与疾病的发展起源理论和“胎儿规划”假说提供了证据和分子基础。
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