Nature子刊 | 暴露于肥胖相关的菌群就一定会促进胰岛素抵抗？
麦克马斯特大学Jonathan D. Schertzer等人于2018年11月8日在《Nature Communation》上发表题目为《Long term but not short term exposure to obesity related microbiota promotes host insulin resistance》的文章。该研究表明暴露于来自致肥胖饮食的微生物群或微生物群衍生因子的持续时间是决定宿主血糖控制的关键因素。
研究摘要
摄入致肥胖饮食后肠道微生物群和胰岛素敏感性迅速改变。我们发现当饲喂小鼠致肥胖的，低纤维，高脂肪饮食（HFD）时，粪便微生物群的组成变化先于葡萄糖耐量的变化。抗生素在某些HFD的第一周内改变了血糖，且抗生素在长期喂养多种HFD引起的长期肥胖小鼠血糖控制方面表现出更强的改善能力。只有当无菌小鼠暴露于肥胖相关的微生物超过45天时，才会发生微生物传染性的血糖异常和葡萄糖耐受不良。我们发现，来自HFD喂养的小鼠微生物群的足够的宿主暴露时间允许微生物因子促成胰岛素抗性，而与小鼠中的肥胖增加无关。我们的结果与长期肥胖期间导致慢性胰岛素抵抗和血糖异常的肠道微生物群一致，尽管粪便微生物群的分类组成快速饮食诱导变化。
文中主要图片说明
图1 | 4天的致肥胖饮食足以诱导葡萄糖不耐受并增加小鼠的肥胖。a-d小鼠饲喂普通饮食 45％HFD或60％HFD 1天（a：N = 8,7,8），4天（b：N = 10,9,9），14天（c ：N = 15,13,14）或14周（d：N = 7,6,6）后的葡萄糖耐量。在指定的时间点进行血糖测量，其在葡萄糖耐量试验（GTT）曲线中显示并用于计算曲线下面积（AUC）。将体重（e）的变化和体脂％（f）的变化计算为每只动物中第0天和随后几天之间的差异。在饲喂食物，45％HFD或60％HFD 7天（N = 9,9,10）后测量小鼠的体重和肥胖（体脂％）。g每天都测量小鼠食物消耗量（每组N = 5笼）。
图2 | 致肥胖饮食改变粪便微生物群，并是在小鼠葡萄糖不耐受之前。在饲喂致肥胖，低纤维，高脂肪饮食（HFD）的前7天（D0-D7）采集小鼠粪便样品，并进行细菌DNA测序（N = 7-8）。所有小鼠在第0天进行Chow饮食（D0）。a 在饲喂正常饮食，45％HFD或60％HFD的7天内，对于所有样品，Bray-Curtis的PCoA不同。b饲喂每种饮食3天后，Bray-Curtis的PCoA不同。c 堆积条形图显示在饲喂每种饮食的前7天的12种最丰富的细菌类群（属级别）的相对丰度。d 饲喂正常饮食，45％HFD和60％HFD3天后显著不同的36种微生物类群的热图。
图3 | 在长期致肥食喂养期间可维持粪便微生物群组成的快速变化。在饲喂普通饮食或每种致肥饮食的第3天（D3）和第14周（W14）采集粪便样品并进行细菌DNA测序（Chow = 12, 45％HFD = 13, 60％HFD = 12只小鼠）。a 3个饮食组（第3天和第14周），仅在两个致肥饮食组（第3天和第14周），以及第3天和第14周都只吃普通食物的小鼠的PCoA。b 堆积条形图显示在饲喂每种饮食的第3天和第14周小鼠中12种最丰富的细菌分类群（属级别）的相对丰度。c 在喂食Chow，45％HFD和60％HFD第3天或第14周的小鼠之间的69种微生物类群的热图。
图4 | 在去除致肥饮食2天后粪便微生物群发生快速变化，但葡萄糖不耐受仍然存在。a 给小鼠饲喂正常饮食或60％HFD（N = 8,8）14天，然后用正常饮食替换HFD 2天（第16天）。b葡萄糖耐量试验（GTT）曲线，曲线下面积（AUC）（2g / kg葡萄糖，腹膜内）和第16天的体重（c）。d对于正常饮食（第14天），正常饮食（第16天），60％HFD（第14天）和HFD去除2天后（60HFD第16天）的Bray-Curtis不同的PCoA。所有组小鼠（左图），仅饲喂正常饲料的小鼠（中图）和饲喂60％HFD，有或没有用食物替代致肥食物（右图）的小鼠的PCoA图。e相对于14天的食物饲料，第16天微生物群中的属水平变化。
图5 | 抗生素可以改善饲喂正常饲料或某些致肥饮食的小鼠的葡萄糖耐量。小鼠先用有或没有抗生素的水处理3天，然后饲喂小鼠加抗生素的正常饲料或者有或没有抗生素45%或60％HFD 4天。a 在含60％脂肪的致肥饮食期间测试抗生素的实验设计（Chow + Ab = 10; HFD = 9; HFD + Ab = 19）。b 在有或没有抗生素的HFD喂养的第4天，体重和体脂百分比的变化。c 有和没有抗生素的空腹血糖和d葡萄糖耐量试验（GTT）（2 g / kg葡萄糖i.p.）和曲线下面积（AUC）。e 在含有45％脂肪的致肥饮食期间测试抗生素的实验设计（Chow = 10; Chow + Ab = 9; HFD = 10; HFD + Ab = 10）。f 喂食第4天的小鼠的体重和体脂百分比变化。g 含有和不含抗生素的空腹血糖和h GTT（2 g / kg葡萄糖i.p.）和AUC。i Bray-Curtis的PCoA表明在饲喂饲料或45％HFD（含或不含抗生素）第4天后，所有组都不相同。j堆积条形图显示在正常饲料和45％HFD喂养小鼠的整个实验过程中12种最丰富的细菌类群（属级别）的相对丰度。
图6 | 抗生素持续改善长期饲喂致肥食的小鼠的葡萄糖耐量。a 饲喂致肥性HFD饮食13周后，在饮用水中用或不用抗生素（1 mg / mL氨苄青霉素和0.5 mg / mL新霉素）处理小鼠1周（60％HFD = 11; 60％HFD + Ab = 12; 45％HFD = 8; 45％HFD + Ab = 9）。b 在饲喂含有和不含抗生素的60％HFD的小鼠中的葡萄糖耐量试验（GTT）和曲线下面积（AUC）。c，d给予用和不用抗生素的60％HFD（c）和45％HFD（d）的小鼠空腹血糖和体重。e使用和不使用抗生素的45％HFD的小鼠体脂百分比的变化。f 饲喂有和没有抗生素的45％HFD的小鼠GTT（2g / kg葡萄糖i.p.）和AUC。g 所有喂食含有和不含抗生素的45％HFD的小鼠的Bray-Curtis PCoA不同。h堆积条形图显示了含有和不含抗生素的45％HFD的所有小鼠的12种最丰富的细菌分类群（属级别）的相对丰度。
图7 | 来自长期但非短期HFD喂养小鼠的肠道微生物群导致无菌小鼠的葡萄糖耐受不良。a实验设计示意图。在第-1天无特定病原体（SPF）供体小鼠被饲喂正常饲料或60％HFD。在第0天和随后的每一天，将粪便从饲喂正常饲料或HFD的供体小鼠转移到无菌的受体小鼠，直到菌群定植到无菌小鼠中。受体小鼠全部饲喂正常饲料。7天后，然后将粪便从供体转移到受体小鼠笼中，每周一次。在供体至受体小鼠的微生物群转移的第4天（b）和第45（c），测试定植的无菌受体小鼠的葡萄糖耐量（N = 5,5），其中葡萄糖耐量试验（GTT），面积在曲线下（AUC），显示％体脂肪。d Bray-Curtis的PCoA对于所有组（左图）和仅有无菌的受体组（右图）不同。e箱形图显示了分类群的相对丰度，这些分类群在暴露于食物喂养或60％HFD喂养的供体小鼠的粪便的受体小鼠之间显著不同。f比较每组中存在的分类群的镦粗图，其中y轴显示沿x轴识别的组之间共同的分类群数。x轴旁边的条形图显示每组中检测到的分类群总数
图8 | 长期但非短期HFD诱导的生态失调和传染性葡萄糖耐受不足相关，与肥胖的变化无关。a 实验设计示意图。在第-28天，将无特定病原体（SPF）供体小鼠饲喂正常饲料或60％HFD。在第0天和随后的每一天，将粪便从喂食饲料的供体小鼠或喂食HFD的供体小鼠转移至无菌的受体小鼠，直至定植。暴露7天后，然后每周一次将粪便从供体转移到受体小鼠笼中。在微生物群转移定殖的无菌的第4天（b）和第45天（c），测试受体小鼠的葡萄糖耐量（N = 3,4），其中葡萄糖耐量试验（GTT），曲线下面积（AUC） ，显示％体脂肪。d Bray-Curtis的PCoA对于所有组（左图）和仅有无菌的受体组（右图）不同。e箱形图显示了从接受饲料喂养或60％HFD喂养的供体小鼠暴露于粪便的受体小鼠之间显着不同的分类群。f比较每组中存在的分类群的镦粗图，其中y轴显示沿x轴识别的组之间共同的分类群数。x轴旁边的条形图显示每个组中检测到的分类单元总数。
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