[SABCS2017] ExteNET研究更新：HER

在HER-2阳性早期乳腺癌中，曲妥珠单抗联合化疗可显著改善患者生存。然而，仍有23-26%的患者在标准抗HER-2治疗后出现疾病复发。因此，如何进一步降低该类患者的复发风险，在标准治疗之上做“加法”是近年乳腺癌研究的热点。2017年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已报道了乳腺癌各个研究领域的多项重要研究结果，其中ExteNET试验的最新结果在“HER-2阳性乳腺癌疗效预测”壁报讨论环节中公布（摘要号：PD3-12）。

来那替尼（neratinib）是针对HER-1、HER-2和HER-4多靶点的胞内小分子口服酪氨酸激酶抑制剂，是一种不可逆的泛表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。来那替尼在HER-2阳性晚期乳腺癌治疗已经获得较好的效果。在辅助治疗阶段，ExteNET研究旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯应用1年来那替尼是否可使HER-2阳性乳腺癌患者带来更多获益。

ExteNET试验的主要研究方法

ExteNET试验在2009年7月至2011年10月期间共纳入符合入组标准（年龄≥18岁（日本患者≥20岁）、I–IIIc期可手术乳腺癌、完成新辅助和辅助化疗 曲妥珠单抗治疗、且入组时无复发或转移）的HER-2阳性乳腺癌患者2840例，随机分为来那替尼组（240mg po QD，n=1420）或安慰剂组（n=1420），治疗时间为1年。主要研究终点为无浸润性疾病生存（iDFS）。

既往ExteNET结果均提示来那替尼改善

获益

该研究的数据一共经过3次更新和修正。2014年首次公布的研究数据表明来那替尼可显著改善iDFS，并且具有统计学差异。2015年ASCO和SABCS也报道了该研究的数据更新结果。ExteNET研究中位随访时间2年的结果于2016年初正式发表在Lancet Oncology杂志，与安慰剂相比，来那替尼对iDFS的改善可达33%（HR0.67，95% CI 0.50–0.91，p=0.0091），绝对获益为2.3%（93.9% vs 91.6%）。最近同样发表在Lancet Oncology杂志中位随访时间5.2年的结果再一次确认了来那替尼延长辅助抗HER-2治疗的持续效益，绝对获益为2.5%（90.2% vs 87.7%，HR0.73，95%CI 0.57–0.92， p=0·0083）。基于一系列更新的积极数据，来那替尼于2017年7月获得美国FDA批准上市。

本次ExteNET更新重点探讨来那替尼获益人群筛选

然而在药物不良反应和安全性方面，ExteNET试验中位随访2年的研究结果提示95.4%的来那替尼组患者出现全部等级腹泻，其中39.9%为3/4级，明显高于安慰剂组的1.6%（3/4级腹泻）。尽管在首次治疗前给予洛哌丁胺具有一定的预防作用，但2017ESMO报道结果分析来那替尼相关腹泻可能是治疗初期患者健康相关生活质量（HRQoL）下降的原因。如何平衡延长治疗的疗效和安全性，寻找HER-2阳性乳腺癌“加法”治疗的疗效预测因子，进而筛选出获益人群是本次ExteNET试验数据更新及分析讨论的主要目的。

PIK3CA异常在HER-2阳性乳腺癌中较为常见，且与不良预后有关。本相关分析通过对ExteNET试验部分人群的PIK3CA变异情况进行研究，探讨其对延长治疗的预后及预测意义。在ExteNET试验ITT人群中（n=2840），通过RT-PCR检测991例石蜡包埋切片肿瘤组织PIK3CA基因外显子9（E542K、E545K/D）和外显子20（H1047R）热点突变情况；通过FISH检测702例PIK3CA基因扩增情况（比值＞2.2为扩增），结果显示21.2%（n=210）患者存在PIK3CA基因突变，8.7%（n=61）患者存在PIK3CA基因扩增。在PIK3CA基因异常（突变 基因扩增）患者中，来那替尼组的iDFS事件发生率明显低于安慰剂组（HR0.41 95% CI 0.17-0.90， p=0.028）。

以上探索性亚组分析结果表明，PIK3CA可能是1年曲妥珠单抗治疗后序贯来那替尼疗效预测的生物标志物。另外，ExteNET研究中位随访2年和5年的亚组分析结果均提示激素受体（HR）阳性，即“三阳性”乳腺癌患者从来那替尼的延长抗HER-2辅助治疗中获益更为显著（2年：HR 0.51，95%CI 0.33–0.77，p=0.0013；5年：HR 0.60，95% CI 0.43–0.83，p=0.002）。

综上所述，ExteNET研究为HER-2阳性乳腺癌“加法”治疗策略提供了新依据。PIK3CA可能是延长来那替尼辅助治疗疗效预测的生物标志物，而这一探索性分析结果有待于进一步针对性试验进行验证。在面对HER-2阳性早期乳腺癌患者临床决策时，以循证医学证据为前提，综合考虑临床病理因素和药物不良反应，加强治疗安全性管理，基于可及的检测手段，精准筛选出获益人群；以期进一步降低患者的复发转移风险，给予患者个体化的治疗方案。ExteNET研究给了我们一个方向感十足的临床实践参考。

PD3-12：PIK3CA alterations and benefit with neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in early-stage HER2 breast cancer: Correlative analyses of the phase III ExteNET trial

专家简介

金锋教授

主任医师 博士生导师

中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事

中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员

中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌分会(CSCO-BC)常委

北京乳腺病防治学会外科专业委员会副主任委员

中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员

辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员

于鑫淼

讲师、主治医师。2011年毕业于中国医科大学临床医学（七年制）专业，就职于中国医科大学附属第一医院乳腺外科。2016年获得肿瘤学博士学位，并在国内外发表多篇学术论文，参与多项国家及省部级课题，主持国家自然科学基金1项，省课题1项。